脐尿管癌的诊疗研究进展

凌枫盛 张世林

脐尿管是胚胎在发育过程中泌尿生殖窦和尿囊的残留结构，尽管出生后脐尿管会闭合呈一条索状结构，但它可能会发生化生和形成肿瘤。脐尿管肿物位于膀胱中线上，腹横筋膜与腹膜间的疏松结缔组织之中(Retzius间隙)[1]。脐尿管癌(urachal carcinoma, UrC)好发于Retzius间隙，腹中线腹壁下脐尿管近膀胱端的膀胱顶或前壁，仅少数可发生于脐尿管中间段或脐端[2]。UrC是一种罕见的肿瘤，占所有膀胱癌的0.2%[3]。虽然脐尿管内通常是移行上皮，但大多数脐尿管肿瘤是腺癌(90%)，占所有原发性膀胱腺癌的20%～40%[3]。目前暂时未发现环境因素的影响或家族遗传倾向。

一、发病情况

1.病因及流行病学：UrC在膀胱中是较罕见、恶性程度较高的疾病，发病率约占所有膀胱癌的0.2%[3]。肿瘤位置好发于膀胱前壁、顶壁，好发于男性，发病年龄为40～70岁，平均60岁，约占成人恶性肿瘤的0.01%[4]，UrC生存率较低，5年总生存率低于50%[4]。UrC的组织发生机制到目前还没有很好的阐明，它基于两个假说：化生说和异型增生说。化生说认为，这是由于脐尿管黏膜的柱状上皮化生所致[5]。异型增生说认为，这是由于胚胎发育过程中残留在泄殖腔内的脐尿管上皮细胞恶变所致[6]。

2.病理学特点：大多数脐尿管肿瘤是腺癌(90%)[3]。UrC的肿瘤发病率低，而且组织病理学特征与其他来源的腺癌重叠。1954年，Wheeler等[7]提出了几个诊断标准，2016年，Paner等[8]在Wheeler等研究的基础上确定了5项修改后的诊断标准：①膀胱穹隆或前壁肿瘤；②膀胱壁肿瘤生长；③无不典型肠化生、膀胱炎/腺体增生；④无膀胱上皮性肿瘤；⑤排除其他来源的原发性腺癌。UrC的病理学分类可分为[9]：①腺体肿瘤：囊性脐尿管肿瘤(黏液性囊腺瘤、黏液性囊腺癌、低恶性潜能的黏液性囊性肿瘤与上皮内癌)、非囊性脐尿管腺癌(肠型、黏液型、印戒细胞、混杂型)、绒毛状腺瘤；②非腺体肿瘤：神经内分泌肿瘤、鳞状细胞肿瘤、尿路上皮肿瘤、混合型；③混合肿瘤。

二、诊断方法

1.临床表现：由于UrC症状出现较晚且不典型，患者在确诊时临床症状表现为较晚期且预后较差。血尿是主要症状，90%的患者会出现血尿[10]。排尿障碍可能表现为膀胱刺激的症状，例如尿痛、尿频或多尿。它们反映了继发于壁层侵犯的膀胱刺激和膀胱顶肿瘤的生长，这干扰了膀胱的尿流动力学。部分患者可出现梗阻症状，如排尿困难，这是由于膀胱壁浸润所导致的。黏液尿较少见，大约只有25%的病例出现。这种黏液分泌物的存在，高度提示黏液分泌腺癌(但不是UrC的特异症状)。下腹部疼痛可能在部分患者中出现，比如耻骨上疼痛，临床上25%的病例可发现明显的耻骨上肿块[11]。淋巴结转移发生较早，肿瘤可沿淋巴道扩散至髂内、闭孔、腹主动脉前和颈部淋巴结。大约21%的患者在首次确诊时就有远处转移，主要的转移部位为淋巴结、肺、骨和腹膜，其他远处部位也是可能的，如卵巢和直肠周围软组织，从而出现相应的症状[12]。

2.膀胱镜检查：膀胱镜和活检是关键的检查，它可以直观地显示病变的位置、大小、侵犯程度以及活检的效果。UrC好发于膀胱前壁、顶壁，80%的肿瘤位于膀胱顶壁[13]。肿瘤的生长及浸润情况可以用膀胱镜观察到。膀胱镜下可能观察到肿瘤呈溃疡型肿块改变，经膀胱镜下取组织黏膜活检，可进一步明确肿物性质。早期阶段的壁内部肿瘤黏膜可能是正常的，此时按压膀胱体表投影可能观察到黏液喷出，这种方法可用于诊断位于壁内部的脐尿管肿瘤。

3.CT诊断：在CT影像学表现上，UrC可以是实性的、囊性的或者两者兼而有之。60%的病例可见低密度灶，反映粘蛋白的含量[14]。和其他腹部器官的黏液腺癌相似，UrC可能会产生典型的沙粒样钙化，大约有50%～70%的UrC出现钙化，可以是点状、或曲线状的周边钙化[14]。膀胱中线上肿块的钙化被认为是UrC的特征性表现。

4.MRI诊断：在MRI上，矢状位图像对于确定肿瘤的位置很重要。T2序列上的高强度焦点区域由黏膜成分产生，提示腺癌的可能性大。固有成分在T1上与软组织信号相同，改善了对比剂后的给药效果。对肿瘤的临床分期有重要意义，此外，MRI矢状面重建对明确手术入路也具有重要意义。Yu等[5]研究发现，脐尿管腺癌的特征性征象是钙化，MRI显示钙化灶不如CT敏感。

5.超声检查：超声可以定位肿瘤并检测出前腹壁的高回声钙化和肿瘤的固体成分，而很少受到肠管的干扰。肿瘤内含粘蛋白的囊性部分表现为回声增强而不是无回声。顾继英等[15]研究显示，超声造影有助于脐尿管腺癌的诊断。超声造影征象结果显示肿物呈高增强改变，肿物灌注不均匀，显影强于周围膀胱组织。

6.PET-CT检查：Das等[16]回顾性分析了21例UrC患者，发现PET-CT在近40%的患者中发现了额外的转移。此外，PET-CT导致近20%UrC患者的管理或诊治计划发生改变。黏液性肿瘤由于细胞减少而现实低摄取氟代脱氧葡萄糖(fludeoxyglucose, FDG)或背景摄取FDG，潜在地限制了PET-CT的敏感性[17]。

7.组织病理学诊断：免疫组化、蛋白组学分析等病理学检查对UrC的诊断、预后分析具有重要的意义[18]。Niedworok等[4]对15例脐尿管腺癌手术标本进行分析，以评价某些免疫组化标记物的预后价值。肿瘤组织标本RHAMM和IMP3染色评分明显高于正常脐尿管，Ki-67和P53免疫反应率显著高于正常脐尿管。所有接受测试的免疫组化变量均未显示出与患者总生存期(overall survival, OS)或无进展生存期(progression-free survival, PFS)显著相关[4]。多项分子分析表明脐尿管腺癌与结直肠癌分子谱相似[19]。Riva等[20]对7例脐尿管腺癌手术标本进行分析，其中4例存在大鼠肉瘤基因(rat sarcoma viral oncogene, RAS)突变，3例为大鼠肉瘤病毒癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene, KRAS)突变，另外1例为大鼠肉瘤病毒转化基因(neuroblastoma rat sarcoma viral oncogene, NRAS)突变。脐尿管腺癌中检测到的KRAS突变均位于第12密码子(p.G12D、p.G12C、p.G12V)[8]。在18%的病例中也发现了BRAF突变[8]。Sirintpun等[21]利用微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)分析的7例肿瘤患者中，有3例肿瘤患者存在MSI：1例MSH2和MSH6丢失，2例PMS2丢失。无论一个病例显示MSI还是KRAS突变，Sirintpun等[21]研究结果显示两者不同时出现，这种情况与患者年龄或分期似乎没有关系。

三、临床分期

脐尿管腺癌是脐尿管的侵袭性非尿路上皮肿瘤，是连接尿囊膜和胎儿膀胱的胚胎学结构的残留物[1]。20%～50%UrC患者存在转移性疾病[22]。UrC分期是最重要的预后因素[23]，准确、有效的分期对UrC的评估和指导治疗至关重要。UrC目前尚无有效的分期系统，然而，最常用的两种分期系统是1984年提出的Shelon分期系统，该系统在2006年由Mayo 诊所的Ashley等人修订成为Mayo分期系统[22-23]。

1.Shelon分期[23]：Ⅰ期，局限于脐尿管黏膜的肿瘤；Ⅱ期，侵入脐尿管肌层，但不超过脐尿管肌层的肿瘤；Ⅲ期，肿瘤向膀胱、腹壁和其他邻近器官浸润；Ⅳ期，肿瘤转移到淋巴结或其他远处器官。

2.Mayo分期[22]：Ⅰ期，肿瘤局限于脐尿管或膀胱；Ⅱ期，肿瘤浸润到脐尿管的肌层或膀胱肌层以外；Ⅲ期，区域淋巴结转移；Ⅳ期，非区域淋巴结或其他远处器官转移。

3.安大略分期[24]：T1局限于膀胱黏膜下层；T2肿瘤浸润膀胱肌层；T3肿瘤浸润膀胱周围软组织；T4肿瘤侵犯邻近器官。

4.TNM临床分期[20]：Ⅰ期(T1N0M0)，肿瘤侵犯上皮下结缔组织；Ⅱ期(T2N0M0)，肿瘤浸润脐尿管肌层或膀胱肌层；Ⅲ期(T3N0M0或T4aN0M0)，肿瘤浸润膀胱周围软组织、前列腺、子宫或阴道；Ⅳ期(T4b和T与N1～3或M1)，腹壁、淋巴结或其他远处转移。

脐尿管腺癌TNM分期系统的应用受到限制，因为部分脐尿管腺癌不侵犯膀胱表面尿路上皮。目前在UrC的几种分期系统中，最常用的仍是Shelon分期和Mayo分期。

四、鉴别诊断

脐尿管腺癌需要和膀胱腺癌进行鉴别，病理活检免疫组化、CT、MR等影像学检查可协助鉴别诊断。两者发病的常见部位不同，膀胱腺癌好发于膀胱三角区或膀胱侧壁，而脐尿管腺癌则好发于膀胱前壁、顶壁。其次，两者的生长方式也不同，膀胱腺癌常常往腔内浸润为主，脐尿管腺癌可以往脐尿管管腔内外浸润生长，并且腔外生长的速度可能更快。活检病理的表现有差异[25]，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)在UrC中高度表达，而GATA3只在膀胱腺癌中表达，CEA在膀胱腺癌中表达较低。因此上述标志物可以联合对两者进行鉴别。结直肠癌、前列腺癌可能转移浸润膀胱，但其浸润生长部位通常位于膀胱颈或膀胱后壁。利用B超、CT、MR等影像学检查则可以与脐尿管良性肿物相鉴别。

五、治疗进展

1.手术治疗：手术是治疗局部、可手术切除UrC的主要手段。曾经，根治性膀胱切除术加盆腔淋巴结清扫被认为是脐尿管腺癌的最佳治疗方法[26]。随着对肿瘤胚胎学起源认识的加深以及外科技术的进步，膀胱部分切除术已成为脐尿管腺癌患者外科治疗的金标准，一项基于1 010例UrC患者的meta分析研究显示，膀胱部分切除术与根治性膀胱切除术的存活率没有显著差异[11]。此项meta分析还显示，盆腔淋巴结清扫作为根治性膀胱切除术或者膀胱部分切除术的组成部分对预后的影响存在一定争议。一方面考虑到淋巴结转移对生存率的负面影响与远处转移对生存率的负面影响相似，建议行盆腔淋巴结清扫[27]。而另一方面，在这1 010名UrC患者中，有545名患者找到了有关淋巴结清扫的数据。其中248例(38%)进行了盆腔淋巴结清扫，仅有17%的病例淋巴结为阳性。这种相对较低的淋巴结阳性率提示了需要更大样本量来对淋巴结清扫的潜在益处进行有效的预后分析[26]。由于脐尿管肿瘤可能累及脐部，建议在有适应症的情况下，除了膀胱部分切除和盆腔淋巴结清扫外，还可以采用脐带韧带、脐带和前腹壁整块切除来治疗这些肿瘤[26]。这一建议是基于一项对42例UrC患者的回顾性研究，该研究时间跨度长达17年，结果显示接受整体切除治疗者更有可能长期存活[26]。有学者[27]对152例UrC患者随访发现，肿瘤级别高、手术切缘阳性、淋巴结阳性、确诊时转移以及未进行脐部切除术是患者死亡的独立预测因子。然而，在他们的多变量分析中，只有肿瘤分级和切缘阳性仍然是患者死亡的重要预测因子。

2.放疗、化疗：脐尿管肿瘤对放疗不敏感，对UrC而言，放疗在很大程度上被证实是无效的[27]。放疗可以考虑用于术后切缘阳性和局部不可切除的UrC。UrC的免疫组化染色和临床表现类似于结直肠癌，治疗方式也有相似之处[19]。Szarvas等[11]对1 000多例UrC患者进行了meta分析，发现以5-氟尿嘧啶为基础的化疗方案与以顺铂为基础的化疗方案(44% vs 9%，P=0.043)相比，基于5-氟尿嘧啶化疗方案的治疗有效率更高，其显示出更低的剂量应答率。在Yanagihara等[28]的回顾性研究中，Mfolfox6方案被证明是有效的化疗方案。对腹膜转移的患者采用腹腔热灌注化疗也被证实有效[29]。

3.靶向治疗：目前，临床上的靶向药物选择只受到小宗病例报道的指导，这些病例证明了表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)靶向、MEK靶向和PD1/PD-L1靶向疗法的临床获益[30]。但考虑到缺乏随机试验的对照，而且疾病诊断和治疗的临床实践结果具有个体差异性。因此，对肿瘤生物学的进一步了解可以为新的靶向治疗奠定基础。Lee等[31]对UrC进行了全面的基因组图谱分析，旨在确定新疗法的潜在靶点。他们对17例脐尿管腺癌患者进行了单核酸变异检测和体细胞拷贝数畸变检测，发现6个基因在重要功能区域反复突变：COL5A1、KIF26B、APC、LRP1B、Smad4和TP53。其中FGFR扩增6例，EGFR扩增4例。检测到的基因组图谱涉及可能导致疾病发病的增殖途径(KRAS、EGFR、FGFR、MYC、MAPK)和靶向治疗的最佳候选方案[31]。通过对7例脐尿管腺癌患者的肿瘤全外显子组测序，Singh等[32]发现了3个基因的反复突变：TP53、NF1和Smad4。进一步分析发现，2例APC存在功能缺失突变，RB1存在失活突变，RNF43存在移码突变。体细胞拷贝数畸变检测发现3例染色体12p 12.1扩增，同时携带TP53突变。总体而言，Singh等[32]研究结果显示Wnt通路激活，转化生长因子-β和丝裂原活化蛋白激酶通路改变，以及复发的p53突变和结直肠癌相似。所有这些肿瘤生物学和基因组学方面的最新认识都为肿瘤的诊断和治疗开辟了新的前景。在临床实践中，靶向治疗，包括吉非替尼、舒尼替尼和西妥昔单抗在一些患者中是有效的[33]。随着症状的改善，舒尼替尼可能会导致肿瘤的部分坏死[33]。到目前为止，靶向治疗在转移性UrC中显示出可控的毒性和有希望的疗效结果，可有望成为转移性UrC的潜在治疗方案。

六、小结

UrC是一种少见的侵袭性恶性肿瘤，临床上对其诊断和治疗的指导性证据有限。对于局限性UrC，膀胱部分切除术以及完整切除脐部，大多数能给患者带来长期无病生存。在过去几年里，先进的敏感分子生物学技术和新的靶向、免疫疗法的日益普及逐渐为UrC的有效治疗开辟了新的领域。针对UrC分子特征制定的靶向治疗方案提供了一种有希望替代化疗或与化疗联合应用治疗转移性UrC的方法。然而，这种罕见的疾病使得设计和进行前瞻性临床试验变得困难。因此，在多中心的多学科团队中进一步全面分析肿瘤的生物学和基因组学，并为患者提供最佳的个体化治疗显得尤为重要。