中药对慢性肾炎的免疫调节作用研究进展

赵媛媛 杨发奋

【关键词】 免疫调节;中药;慢性肾炎

中图分类号：R692.3     文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.03.012

慢性肾小球肾炎（chronic glomerulonephritis，CGN）简称慢性肾炎，是由多种不同病因、不同病理类型组成的一组原发性肾小球疾病[1～2]，最终发生发展成终末期肾脏病。慢性肾炎的发病机制中存在免疫调节以及非免疫调节，免疫炎症反应是该疾病发生与发展的核心环节。在慢性肾小球肾炎的治疗方法中，中医方法取得了一定的进展。现将常见的具有免疫调节作用的中药雷公藤、黄芪、黄蜀葵、柴胡以及笔者课题组前期研究的铁皮石斛、白芍总苷对调控慢性肾炎的研究进展进行综述，系统总结其临床运用以及作用机制，以便为临床进一步应用提供理论依据。

1 慢性肾小球肾炎发病机制

在慢性肾炎发病机制的阐述中，存在免疫调节及非免疫调节两大机制。目前研究表明，免疫缺陷是慢性肾炎发生发展的中心环节，感染、肾小球病变次之。免疫缺陷通过细胞免疫和体液免疫相互发挥作用，细胞免疫缺陷使肾小球肾炎患者机体发生代谢紊乱、氧化应激反应、毒素堆积等一系列不良反应，进而直接抑制体液免疫，最终形成细胞免疫与体液免疫之间的恶性循环。

1.1 免疫调节机制

细胞免疫应答的关键点是T细胞对抗原的识别和有效地激活，分为CD4+T细胞、CD8+T细胞两个亚群，其中有辅助性T细胞（Th）、细胞毒细胞（Tc）、 调节性T细胞（Treg）。有关慢性肾炎免疫应答机制的研究中，多围绕上述亚群展开，研究成果总结如下：肾小球肾炎患者表达低水平CD3+T、CD4+T和CD8+T细胞，并证实其免疫调节功能紊乱、细胞免疫功能减低与该两大类细胞亚群有关[3];Th亚群中，Th1细胞分泌的白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、γ干扰素（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-β（tumor necrosis factor beta，TNF-β）在系膜增生性肾小球肾炎中高水平表达且与尿蛋白水平呈正相关，而Th2细胞分泌的细胞因子介导的体液免疫使抗原-抗体复合物在肾小球沉积，导致肾小球基底膜损伤[4];CD4+、CD25+调节性T细胞通过细胞-细胞间直接接触途径、非接触途径等发挥作用。

1.2 非免疫调节机制

非免疫调节机制有血管因素、内分泌因素、神经体液因素、遗传因素以及环境因素等，在慢性肾炎发生发展的过程中起到辅助作用。肾脏的血流动力学改变和血管重塑可造成肾小球硬化以及肾间质纤维化[5];胰岛素敏感性的改变可调节足细胞和肾小管上皮细胞的生物学特性;RAS系统、COX2系统的过度激活可导致肾脏损伤[6];水电解质紊乱、酸碱平衡失调、应激状态等也是导致慢性肾炎发生发展的非免疫因素。

2 中药对慢性肾炎的治疗作用

对于治疗慢性肾炎的药物选择，目前仍以西药为主，通常选用具有免疫调节作用的激素或免疫抑制剂治疗，但由于它们的毒副作用造成的不良反应，较多的病例使用受限，祖国医学博大精深，具有免疫调节作用的中药逐步被发现并使用于临床，因此中药在慢性肾炎的治疗中具有举足轻重的作用。在当下细胞疗法、小分子生物制剂处于热门以及不断探索发展的同时，传统中药及其提纯的成分因其成本低、药用价值高、效率好等优势逐渐被临床重视。

3 中药对慢性肾炎的免疫调节作用

单味中药在慢性肾炎的应用主要有黄芪、黄蜀葵、柴胡、雷公藤、青风藤、丹参、地龙、白术、山药等。现以常见的具有细胞免疫抑制作用的中药雷公藤、黄芪、黄蜀葵、柴胡等以及笔者课题组前期研究的铁皮石斛、白芍总苷进行论述。

3.1 雷公藤

雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook.f）为卫矛科植物雷公藤根等木质部，由于其提取物具有抗炎和免疫抑制作用而被应用于肾炎、类风湿关节炎等免疫性疾病中[7]。近年来有关雷公藤的研究成果颇丰，学者黄燕如等在糖尿病肾病肾小球炎症性损伤模型上发现雷公藤通过下调肾组织p-38MAPK信号通路中关键信号分子p-p38MAPK蛋白表达水平，减少TGF-β1表达，从而改善肾组织炎症性损伤调节[8]。雷公藤可通过抑制TLR/NF-κB信号通路相关因子表达，减轻糖尿病肾病小鼠模型足细胞损伤[9]，也可以抑制Wnt/β-catenin信号途径，减少Ⅳ型胶原的表达，延缓糖尿病肾病大鼠肾间质纤维化的进展[10]。Akt信号通路作用机制的研究证据最为充分，目前普遍认为，通过糖尿病肾病小鼠肾损伤模型可以发现其抑制Akt/mTOR等细胞内信号通路活化而改善肾损傷。雷公藤于动物实验中的成果，涉及多个信号通路，为中药与免疫调节之间的研究提供新的切入点。

3.2 铁皮石斛

铁皮石斛（Dendrobium officinale Kimura et Migo）是兰科植物的新鲜或干燥茎，铁皮石斛有三种多糖I、Ⅱ、Ⅲ， 它们为一类O-乙酰葡萄甘露聚糖，铁皮石斛所含多糖成分是其他类石斛的数倍[11]。铁皮石斛多糖为其最重要的有效药用成分，其生物活性作用主要包括免疫调节、抗氧化、抗肿瘤、降血糖、抗菌等[12]。在关于治疗慢性肾炎的研究成果中，笔者课题组[13]通过临床试验将治疗前后的两组相比，发现铁皮石斛干预后的患者血清IL-4水平、CD28+、CD4+CD28+细胞水平较高，IFN-γ、Th1/Th2水平、CD8+CD28+细胞水平较低，血β2-微球蛋白、CysC及 Upr水平明显降低，认为铁皮石斛能够调节患者的免疫功能，改善慢性肾炎患者肾功能指标。朱莉君[14]通过建立阿霉素致肾病综合征大鼠模型，铁皮石斛灌胃8 周后发现肾病综合征大鼠24 h尿蛋白含量明显降低。目前临床观察到铁皮石斛能改善免疫失衡情况，改善肾功能，现有动物实验证实其能改善蛋白尿症状，因此进一步研究铁皮石斛在机体内作用于慢性肾炎的机制具有重要意义。

3.3 黄芪

黄芪（Astragali Radix）为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根，黄芪多糖是黄芪的主要药用成分，其药理作用涉及机体多个系统如免疫系统、内分泌系统、消化系统，被证实的有免疫调节、降血糖、调控血压、保肝护肝等作用，且目前的研究尚未发现机体对其产生耐药性[15～16]。黄芪作为芪实益肾方的君药发挥着补脾益肾、益气固精的作用，其机制可能与纠正T淋巴细胞亚群失衡、缓解免疫炎症对足细胞的损伤有关[17]。彭晓杰等[18]观察到黄芪通过改善血清中Th类细胞因子IL-4和IFN-γ的水平来延缓IgA肾病的病情进展。后续有学者发现黄芪治疗慢性肾炎的分子机制与调节LBP、CD14、JNK、p38mRNA 和蛋白基因表达的紊乱、抑制炎症反应、增加抗炎因子的活性、调控代谢功能的紊乱有关，该学者在其后基于LBP/CD14/FOS信号通路的延续性研究证实了这一点[19～20]。除此之外，近年来的研究中，罗先荣等[21]发现黄芪可能通过抑制TLR4/NF-κB信号通路，降低肾脏细胞凋亡，发挥肾脏保护作用。姜梦真等人发现黄芪的有效成分可下调大鼠 Bc1-2 表达而诱导系膜细胞的凋亡，对肾小球肾炎发挥治疗作用[22]。黄芪的研究较为成熟，且已于临床作为复方制品广泛应用，为其他中药的研究思路提供宝贵经验。

3.4 黄蜀葵

黄蜀葵[Abelmoschus manihot （L.） Medic]为锦葵科秋葵属植物，其药用产品以黄葵胶囊为名广泛用于临床，其药用有效物质为黄蜀葵总黄酮、黄蜀葵多糖，主要功效有调节免疫、抗肿瘤、镇痛抑菌、抗炎消肿等[23]。早期对于延缓慢性肾炎肾间质纤维化进展的研究中已发现，黄蜀葵花可通过调节细胞间黏附分子-1和单核细胞趋化蛋白-1炎性因子的表达发挥作用，还可明显升高红细胞免疫黏附能力及T淋巴细胞亚群 T3 、T4 水平[24～25]。在最新的研究进展中，徐赛华等[26]研究发现，黄葵胶囊可调节外周血 T 淋巴细胞亚群比例。李蔚[27]通过构建NRK-52E细胞阿霉素损伤模型，证实了黄蜀葵花制剂（甲花片）对阿霉素肾病模型大鼠肾小管保护作用是通过抑制NLRP3炎症小体实现的。TU等[28]通过研究黄蜀葵对 p38MAPK信号通路激活的调节作用，发现其能明显降低肾小球中浸润的ED1+和ED3+巨噬细胞和肾脏TNF-α蛋白的表达，明显下调阿霉素肾病（ADRN）大鼠TGF-β1和p-p38MAPK蛋白的表达。黄蜀葵的相关研究从分子生物学到临床研究已较全面。

3.5 柴胡

中药柴胡（Radix Bupleuri）是伞形科植物柴胡或狭叶柴胡的干燥根，柴胡中主要活性成分为三萜皂苷类化合物柴胡皂苷，现代药理学研究证明柴胡具有解热、镇静、镇痛、抗炎、抗菌、增强免疫力、抗抑郁及抗肿瘤等作用[29]。在针对慢性肾炎的治疗上，小柴胡主要以调节免疫炎症反应来发挥功效。丁世永等[30]研究发现小柴胡汤可以通过调节慢性肾炎少阳病患者机体Th1/Th2细胞平衡失调、Th17细胞功能和RANTES的异常而改善炎症，后期袁小飞[31]通过临床试验验证了此观点，小柴胡促进抗炎性细胞因子IL-4 分泌，拮抗致炎细胞因子 IL-17 与 IFN-γ，从而发挥保护作用。以上实验结果证明了柴胡通过炎症反应和免疫调节，发挥保护肾脏的作用。

3.6 白芍总苷

白芍总苷 （total glucosides of paeonia，TGP） 是中药白芍中的主要有效成分， 含有芍药苷、芍药内酯苷、羟基芍药苷等化合物， 主要功效有镇静催眠、抗炎镇痛、增强细胞免疫和体液免疫、扩张血管、降血压等作用[32]。笔者课题组前期的研究发现，TGP可能通过下调炎症因子MCP-1、TNF-α，上调足细胞Nephrin蛋白表达而发挥抗炎作用[33]。TGP通过激活IL-4/STAT6/PD-L2信号转导诱导PD-1配体（+）巨噬细胞，从而改善普利斯坦诱导的狼疮性肾炎[34]。近年来还有研究发现TGP可通过lncRNA-TUG1/miR-29a/PTEN轴抑制自噬而发挥其抗炎、调节免疫的作用[35]。最新研究表明，TGP在肾脏疾病如糖尿病肾病、系统性红斑狼疮、肾衰竭中发挥抗炎、免疫调节作用，由此推测，TGP可能对其他肾脏疾病也具有良好治疗作用，值得进一步研究。

4 总结与展望

目前关于中药治疗慢性肾炎的研究所涉及几大热门通路有NF-κB 信号通路、Wnt 信号通路、MAPK 信号通路、Syk/Ras/c-Fos 信号通路以及其他信号通路如AGEs/RAGE/NF-κB 信号通路、P13K/AKT 信号通路、IL-4/STAT6/PD-L2、lncRNA-TUG1/miR-29a/PTEN軸等，以及Th类细胞因子、细胞趋化因子等，作为中药发挥其临床药理作用的有力论据，为临床的治疗提供新思路和新方法。慢性肾炎是导致尿毒症的主要原因，其具有病因复杂、作用机制未明确、临床发病率高、治疗上反复、治愈难度较大等特点，而随着现代医学的深入发展，中药被挖掘出有多靶点、多系统、多环节的优势。就铁皮石斛而言，目前其发挥药理作用的具体机制尚未明确，仍需结合分子生物学、代谢组学等相关知识深入探讨，其成果对治疗慢性肾炎乃至免疫性疾病总体来说是一个新的展望。

参 考 文 献

[1]  MOURA-NETO J A，DIVINO-FILHO J C，RONCO C.Nephrology Worldwide[M]. Cham：Springer International Publishing，2021.[LinkOut]

[2]  LINDENMEYER M T，ALAKWAA F，ROSE M，et al.Perspectives in systems nephrology[J]. Cell Tissue Res，2021，385（2）：475-488.

[3]  谯羽，熊加川，赵景宏.外周血T淋巴细胞亚群对慢性肾脏病患者发生终点事件的预测价值[J]. 第三军医大学学报，2021，43（5）：438-445.

[4]  高燕翔，白莉，吴一帆，等.艾灸经穴对慢性肾小球肾炎患者免疫调节的影响[J]. 新中医，2016，48（1）：44-46.

[5]  DONG Z C，DAI H R，FENG Z D，et al.Mechanism of herbal medicine on hypertensive nephropathy （review）[J]. Mol Med Rep，2021，23（4）：234.

[6]  KOCH E A T，NAKHOUL R，NAKHOUL F，et al.Autophagy in diabetic nephropathy：a review[J]. Int Urol Nephrol，2020，52（9）：1705-1712.

[7]  LU Y，LIU Y，ZHOU J W，et al.Biosynthesis，total synthesis，structural modifications，bioactivity，and mechanism of action of the quinone-methide triterpenoid celastrol[J]. Med Res Rev，2021，41（2）：1022-1060.

[8]  黄燕如，万毅刚，孙伟，等.雷公藤多苷调节肾组织p38MAPK信号通路改善糖尿病肾病肾小球炎症性损伤的作用和机制[J]. 中国中药杂志，2014，39（21）：4102-4109.

[9]  任凌燕，朱鸣，朱华艳，等.雷公藤甲素通过调控Toll-样受体（TLR）/核因子κB（NF-κB）信号通路对糖尿病肾病模型小鼠足细胞的作用研究[J]. 浙江中西医结合杂志，2020，30（3）：191-195.

[10]  李慧.雷公藤多苷对糖尿病肾病大鼠肾间质Wnt/β-catenin信号途径影响的实验研究[D]. 太原：山西医科大学，2014.

[11]  WU Y Y，LIANG C Y，LIU T T，et al.Protective roles and mechanisms of polysaccharides from Dendrobium officinal on natural aging-induced premature ovarian failure[J]. Biomed Pharmacother，2018，101：953-960.

[12]  楊豪男，张帮磊，张宁，等.铁皮石斛的化学组成及其活性研究概述[J]. 广东化工，2020，47（11）：87-88.

[13]  梁柳丹，杨发奋，曹秋夏，等.铁皮石斛对慢性肾炎患者外周血Th1/Th2及CD28+细胞水平的影响[J]. 现代免疫学，2018，38（5）：385-389.

[14]  朱莉君.铁皮石斛对阿霉素致肾病综合征的拮抗作用[J]. 中国地方病防治杂志，2016，31（9）：1066.

[15]  ZHANG C H，YANG X，WEI J R，et al.Ethnopharmacology，phytochemistry，pharmacology，toxicology and clinical applications of Radix astragali[J]. Chin J Integr Med，2021，27（3）：229-240.

[16]  ZHONG R Z，YU M，LIU H W，et al.Effects of dietary Astragalus polysaccharide and Astragalus membranaceus root supplementation on growth performance，rumen fermentation，immune responses，and antioxidant status of lambs[J]. Animal Feed Sci Technol，2012，174（1/2）：60-67.

[17]  盖银玲，王媛媛，杨小春.芪实益肾方佐治慢性肾小球肾炎临床疗效及对免疫功能、足细胞标志物的影响[J]. 四川中医，2019，37（11）：119-122.

[18]  彭晓杰，吴小川，张国珍，等.黄芪对IgA肾病模型大鼠免疫紊乱调节作用的研究[J]. 中华儿科杂志，2008，46（1）：55-60.

[19]  秦秀娟.基于全基因组学技术的慢性肾炎差异基因筛选及芪藤消浊颗粒的干预作用[D]. 合肥：安徽中医药大学，2016.

[20]  秦秀娟，高家荣，姜辉，等.基于LBP/CD14/FOS信号通路探讨芪藤消浊颗粒治疗慢性肾小球肾炎的作用机制[J]. 中药药理与临床，2018，34（5）：108-112.

[21]  罗先荣，彭家清，熊燕，等.黄芪甲苷调控TLR4/NF-κB通路对系膜增生性肾小球肾炎大鼠发挥保护作用[J]. 临床和实验医学杂志，2020，19（1）：34-39.

[22]  姜梦真，任惠娟，徐蕾，等.黄芪、水蛭有效成分对大鼠肾小球系膜细胞凋亡的影响[J]. 中成药，2017，39（5）：902-906.

[23]  YIN S X，MEI Y Q，WEI L F，et al.Comparison of multiple bioactive constituents in the Corolla and other parts of Abelmoschus manihot[J]. Molecules，2021，26（7）：1864.

[24]  徐延平，宋剑，李彦华，等.黄葵胶囊对5/6肾切除大鼠肾间质纤维化中炎性因子表达的影响[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2012，13（6）：533-534.

[25]  胡翠云，戴敏，陈君君，等.黄蜀葵花总黄酮对大鼠湿热型慢性肾炎的作用及其对红细胞免疫黏附功能的影响[J]. 安徽中医学院学报，2011，30（1）：57-61.

[26]  徐赛华，胡静娜.黄葵胶囊对慢性肾小球肾炎模型大鼠肾组织病理和免疫功能的影响[J]. 浙江中西医结合杂志，2018，28（4）：274-277.

[27]  李蔚.黄蜀葵花制剂调控ERK1/2-NLRP3炎症小体保护肾小管上皮细胞机理研究[D]. 南京：南京中医药大学，2019.

[28]  TU Y，SUN W，WAN Y G，et al.Huangkui capsule，an extract from Abelmoschus manihot （L.） medic，ameliorates adriamycin-induced renal inflammation and glomerular injury via inhibiting p38MAPK signaling pathway activity in rats[J]. J Ethnopharmacol，2013，147（2）：311-320.

[29]  SUI C，HAN W J，ZHU C R，et al.Recent progress in saikosaponin biosynthesis in Bupleurum[J]. Curr Pharm Biotechnol，2021，22（3）：329-340.

[30]  丁世永，鄭平东，何立群，等.小柴胡汤改善慢性肾小球肾炎患者炎症及减轻蛋白尿的作用研究[J]. 中国中西医结合杂志，2013，33（1）：21-26.

[31]  袁小飞.小柴胡汤对慢性肾小球肾炎患者血清IL-4、IFN-γ、IL-17及24 h尿蛋白量影响[J]. 光明中医，2019，34（5）：708-711.

[32]  YANG X Z，WEI W.CP-25，a compound derived from paeoniflorin：research advance on its pharmacological actions and mechanisms in the treatment of inflammation and immune diseases[J]. Acta Pharmacol Sin，2020，41（11）：1387-1394.

[33]  潘柳叶.白芍总苷对糖尿病肾病大鼠肾组织炎症因子及Nephrin蛋白的影响研究[D]. 百色：右江民族医学院，2020.

[34]  LIANG C L，JIANG H L，FENG W X，et al.Total glucosides of paeony ameliorate pristane-induced lupus nephritis by inducing PD-1 ligands+macrophages via activating IL-4/STAT6/PD-L2 signaling[J]. Front Immunol，2021，12：683249.

[35]  LIU G，WANG Z Y，LI X，et al.Total glucosides of paeony （TGP） alleviates constipation and intestinal inflammation in mice induced by Sjgren's syndrome[J]. J Ethnopharmacol，2020，260：113056.

（收稿日期：2021-06-27 修回日期：2021-09-10）

（编辑：梁明佩）