非侵入性血清检测在上消化道疾病筛查中的应用现状

向桢 安运锋

【关键词】 上消化道疾病;消化道内镜;非侵入性血清检测

中图分类号：R573   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.03.013

随着当前生活水平不断提高，上消化道疾病已成为全球性多发病、常见病，也是年度医疗保健支出最昂貴的严重疾病之一[1]。最常见的上消化道疾病包括胃食管反流病（GERD）、消化性溃疡和胃炎等，可引起胃灼热/反流、腹痛、腹胀、腹泻等症状，严重影响人们的生活质量、工作效率，有些疾病还可导致一系列严重后果[2]。通过有效的筛查诊断手段对消化系统疾病开展早期初级保健，了解各类上消化道疾病的患病率、流行病学特征，尤其是早期发现恶性肿瘤和癌前病变的研究具有十分重要的意义。目前临床常用的检测手段主要为侵入性的内镜检查，但由于成本高，疾病监测效果及受检者耐受性等问题制约其作为常规普查手段开展。随着近年来非侵入性检查手段逐步发展成熟，其在临床上开展消化系统疾病的诊断价值越来越受到关注。现围绕近年来非侵入性血清检测相关研究，对其在上消化道疾病筛查的应用现状进行综述。

1 上消化道疾病诊断检测方式

1.1 上消化道内镜

当前临床医师对内窥镜检查的依赖性日益增强。开放式内窥镜检查的不断更新发展以及在临床上的应用，公众也逐渐意识到内镜检查（EGD）可用于诊断、监测、治疗或排除重要的胃十二指肠疾病，这直接导致患者对内镜检查的需求大幅增多。在美国平均每年1780万例内窥镜检查人群中将近有600万例开展上消化道内镜检查[3]。内镜检查目前已成为体检部门常规检测项目之一，患者可根据自身需求进行预约而无须到门诊预约咨询。但由于内镜检查普遍应用，患者总体医疗开支费用也逐年增多。近年来有关研究报道指出内镜检查并非所有相关消化道疾病诊治都适用[4]。一项意大利前瞻性多中心研究评估了6270例上消化道内镜检查的适用率，根据ASGE标准，有77.1%的病例EGD适应证被认为是适当的，而其余22.9%的检查被认为是不合适的。在不同中心之间，EGD不适当率的范围从2.8%到59.1%不等[5]。通常在无适当的检查方法进行疾病诊治情况下，通过内窥镜检查具有临床意义发现的可能性更高。而在临床实践过程中内镜检查上消化道疾病诊治的适用性需考虑成本和疾病监测效果。

1.2 非侵入性上消化道疾病检测技术

从20世纪80年代开始，科学家已有使用血清胃蛋白酶原作为“非侵入性胃活检”的想法，特别是在过去的20年中，人们对无创治疗胃病有了新的研究和发展[6]。事实上，内镜检查既麻烦又昂贵，并且采样错误和病理学观察差异会限制胃活检的发现。此外，EGD筛查仅排除了器质性病变，恶变前病状没有相关组织学改变，不能有效对功能性疾病的管理或诊断，如消化不良或非侵蚀反流性疾病（NERD）。GastroPanel？倕

-胃血清标志物试剂盒可用于间接评估胃黏膜的分泌和形态。其主要原理是：通过检测是否存在Hp感染及评估胃黏膜功能，其中PG Ⅰ仅在胃底产生，而PG Ⅱ可在胃窦、贲门和胃腺体中，胃泌素17是由胃窦G细胞产生的一种内分泌激素，通过负反馈控制胃酸的产生，三者血清水平改变间接提示胃功能性病变的发生。随着对胃生理学和生理病理学知识的更新，现已证明在上消化道疾病诊断中上述血清胃标志物有价值。当前非侵入性无创检测已应用于临床症状低敏感性、特异性以及上消化道内镜检查局限性的疾病诊治。

2 非侵入性检测在上消化道疾病诊治的可行性

2.1 消化不良

消化不良是一种功能性胃肠道疾病，包括多种症状。国际共识报告“Rome Ⅲ”简化了消化不良的病症，重点有两种：①餐后饱胀和早饱;②在排除恶心和呕吐等症状下上腹部疼痛和上腹部灼痛[7]。临床医生主要担心患者器质性病变问题，因此这些症状患者主要面临的诊断是进行上消化道内镜检查还是腹部肠镜检测。在Maastricht Ⅲ共识报告中提出了一种新的算法，在排除明显的腹部病症的前提下推荐可考虑对45岁以上的消化不良患者进行上消化道内镜检查并进行活检。多年来，为了减少开展内镜检查的必要性，改善患者的治疗效果以及节省医疗经济支出费用，在最新的Maastricht V共识报告中，提出了在幽门螺杆菌感染率低的人群中不推荐开展内窥镜检查[8]。并且，上述血清胃功能标志物的表达水平在消化不良患者中有明显的反应。有证据表明，胃蛋白酶原血清学检查是探索胃黏膜状态最有用的非侵入性检查，为消化不良的处理提供了空间[9～10]。

2.2 幽门螺杆菌相关性胃炎

多项研究表明，PGⅠ、PGⅡ和PGⅠ/PGⅡ比值在确定与幽门螺杆菌感染相关的急性胃炎中的作用值得肯定[10～11]。在一项针对395名受试者的研究中，健康受试者和Hp感染人群中PGⅠ、PGⅡ水平和PGⅠ/PGⅡ比值与年龄和Hp感染有显著联系。65岁以上人群与35～44岁受试者中在PGⅡ升高时，PGⅠ水平也较高，并且Hp感染 IgG水平与PGⅠ、PGⅡ和G-17呈正相关，而与PGⅠ/PGⅡ之比呈负相关[12]。在存在胃黏膜急性炎症（如幽门螺杆菌感染引起的炎症）的情况下，PGⅡ的水平可能比PGⅠ升高更快。一项意大利研究[13]显示，患有活动性或慢性胃炎的Hp阳性患者的PGⅡ水平明显增加，而Hp阴性患者的水平较低。此外，PGⅠ水平降低可导致PGⅠ/PGⅡ比值显著降低。美国科学家也对急性Hp模型进行研究。结果显示PGⅡ水平比PGⅠ水平上升更快，并且在两周内，有94%患者的PGⅡ水平高于正常临界值，而只有72%的患者显示PG Ⅰ升高[14]。此外， PGⅡ值和Hp根除后之间有重要关系，Hp根除的受试者其PGⅡ值显著下降。相关研究指出PGⅡ作为炎症的生物标志物参与急性胃炎和Hp根除效果评估[15]。

2.3 胃食管反流病和巴雷特病FC89E369-5C10-4342-8CAF-35DFDC24599E

GERD是基层医疗单位诊断最多的消化系统疾病。一项流行病学调查研究显示，GERD的患病率在欧洲为9.8%～18%，在北美为18.1%～27.8%，在东亚最低（2.5%～7.8%）[16]。对于具有典型症状（例如胃灼热和/或反流）的GERD患者，一线治疗用PPI处方，但是对于那些患有NERD或具有典型GERD症状（例如哮喘）的患者，可能难以开处方或进行PPI治疗，治疗过程中进一步檢查（例如pH值测量或阻抗pH）发现，空腹G-17水平可能是基础酸产量高的替代指标，而基础酸易导致胃酸反流[17～18]。意大利的一项研究证实，在GERD/NERD患者人群中，患有洛杉矶A型食管炎和B型食管炎的患者以及NERD患者的基础G-17值显著低于对照组，截断值<1.9 ng/dL[19]。NERD患者的生理病理学中存在许多反流模式，如适当的反酸，非反酸或功能性胃灼热（FH）。可以通过G-17水平来挑选出这些模式，这些模式已通过Impedance-Ph进行了标准化。一项基于35名胃灼热患者的意大利研究，通过Impedance-Ph进行反流模式分组表明，G-17水平与该三种不同反流类型的患者密切相关，可以用作NERD非酸性反流性疾病或FH的替代标志物，无须进行侵入性测试[20]。 GERD与食道癌密切相关，是诱发巴雷特食道癌（BO）的高风险因素。芬兰的一项病例对照研究首次观察到G-17降低可能是BO的危险因素[21]。另一项意大利研究[22]也表明，与正常食管者相比，患有反流性食管炎的BO患者的空腹G-17水平显著降低，G-17在早期预防食道癌中具有预测作用。

2.4 慢性萎缩性胃炎

萎缩性胃炎中PGⅠ水平降低。PGⅠ减少与胃萎缩的严重程度成正比。由于胃酸受胃泌素的负反馈调节，胃泌素17水平与胃体萎缩的关系也得到证实[23]。意大利一项涉及287名患者的研究，经过组织学评估患者的胃黏膜，将其分为5组：正常（N），非萎缩性慢性胃炎（NCAG），胃窦萎缩性胃炎（AAG），多灶性萎缩性胃炎（MAG）和Corp体萎缩性胃炎（CAG），目的是将PGⅠ和G-17的血清学值与组织学评估进行比较。结果表明，与N和NCAG组相比，CAG组的PGⅠ水平显著降低。相反，CAG患者的G-17值显著提高（P<0.001）[24]。正如公认的那样，尽管主要由胃窦G细胞产生的G-17可能暗示了该血清标志物在胃窦萎缩的诊断中的作用，但经过数年的多项研究未能辨别是否存在统计学上的显著相关性。一些研究认为，由于G-17功能丧失是由G-17基因缺失引起的，因此G-17可以作为非常合理的胃萎缩标志物[25]。另一方面，由于敏感性和特异性水平非常低，研究仍不认为G-17在胃萎缩筛查中的作用[26]。然而，目前普遍认为，当萎缩同时涉及胃窦和胃体时，血清胃标志物PGⅠ、PGⅡ和G-17均会下降。在过去的15年中，全世界进行的许多研究都分析了PGⅠ或PGⅠ与其他生物标志物（例如GastroPanel胃肠道疾病检测试剂盒）的组合的准确性，以检测萎缩性胃炎。一项荟萃分析系统对4241名受试者的20项研究进行了评估，目的是评价血清平板试验（GastroPanel胃肠道疾病检测试剂盒）对萎缩性胃炎的诊断能力。结果显示无论其胃部患病位于何处，该试剂盒诊断总体敏感性为74.7%，特异性为95.6%，该人群萎缩性胃炎的患病率为27%，诊断阴性预测值为91%[27]。

2.5 胃癌

研究表明肠癌和弥漫性胃癌均与胃炎症状相关[28]，多项研究证实了Hp癌前感染是引发癌症的主要致病因素[29～30]。GastroPanel胃肠道疾病检测试剂盒在患有恶性肿瘤前病变（例如萎缩、Hp感染）的受试者中筛查评估患癌风险，可能是一项有用的检查[31]。日本一项重要的前瞻性队列研究评估了胃癌的发生率，每年对6983名健康计划参与者进行EGD（胃十二指肠镜）检查，结果显示胃癌的发生与PGⅠ水平降低显著相关，IgG-Hp抗体阴性或阳性，危险比为8或6[32]。一项重要的荟萃分析在高危胃癌患者（患有胃癌增生或萎缩性胃炎等癌前病变患者）的随访中评估胃血清标志物的可用性，在诊断为不典型增生时，PGⅠ <50 mg/L和PGⅠ/Ⅱ<3获得了65%的敏感性和74%～85%的特异性，阴性预测值均> 95%[33]。从这些数据来看，在高危患者管理中该检测有一定指导参考意义。多年来，一些研究证实了血清PGⅠ和癌症风险之间的联系，尤其是Hp的存在[34～35]。在一项日本队列前瞻性研究中，评估了101 892名无症状患者的血清胃蛋白酶原水平。 PG测试阳性或阴性的人分别每2年和5年接受一次EGD检查。早期胃癌和肠型黏膜内癌分别占所有检测到的癌症的80%和39%。因此，血清PG检测用于胃癌的大规模筛查可在预期的个体更有针对性开展EGD[36]。家族史阳性（患有胃癌的一级亲属）是胃癌的危险因素。一项意大利病例对照研究评估了胃癌一级亲属患有或不患有消化不良的患者，具有家族史阳性的患者的PGⅠ水平较低，且恶变前组织学改变的发生率高于家族史阴性[37]。

3 上消化道疾病筛查及血清标志物应用现状

目前，国内有关上消化道疾病筛查诊断研究报道相对不多。赵建华等[38]早期经“隐血珠”试验开展部分地区上消化道疾病流行病学调查，但由于方法复杂、成本高等原因，一直未能形成统一和大规模应用。早期调查研究显示地方性上消化道常见疾病前十位分别为慢性浅表性胃炎、糜烂性胃炎、食管炎、反流性胃炎、慢性萎缩性胃炎、息肉和溃疡（胃和十二指肠）、十二指肠球炎、胃癌、食管癌、食管静脉曲张[38～40]。总体研究资料提示，开展可行有效简便经济的临床检验技术对于上消化道疾病普查极为迫切，对于了解各类上消化道疾病的患病率、流行病学特征尤其是早期发现恶性肿瘤和癌前病变的研究具有十分重要的意义。

随着我国居民生活水平的不断提高，诱发的幽门螺杆菌感染性胃炎、萎缩性胃炎、胃癌等上消化道疾病越发突出。一直以来我国作为胃癌高发大国，发病率和死亡率均远高于全球大多数国家，胃癌在我国癌症致死率中仅低于肺癌，也是消化系统癌症致死率最高的疾病。近年来为提高上消化道肿瘤特别是胃癌早期筛查和早诊率，促进高危风险人群开展癌症早期防治，我国相继投入大量人力、物力和财力致力于胃癌筛查工作开展了大量临床实践应用研究[41]。目前已相继出台了《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见（2014年，长沙）》《中国早期胃癌筛查流程专家共识意见（草案）（2017年，上海）》，其中一致认为非侵入血清检测在早期胃癌筛查中具有重要价值，已被引入到普通人群开展大规模早期胃癌风险筛查之中进行参考。FC89E369-5C10-4342-8CAF-35DFDC24599E

4 結语

在过去的15年中，大量关于胃血清标志物作为诊断上消化道疾病的非侵入性方法的研究表明，对胃的功能和形态结构特征的更深入了解对于区分是否有必要开展侵入性诊断方法的患者具有重要意义。实际上，在上消化道疾病的诊断中实施像GastroPanel胃肠道疾病检测试剂盒这样的非侵入性测试可以节省很多检测成本，并在患者生活质量方面有相应的改善。从文献来看，血清标志物具有高特异性和阴性预测值，可用于多种上消化道疾病，例如NCAG的诊断，CAG的随访，胃窦萎缩评估，GERD患者的分层和胃癌患者管理中。最重要的是，引入胃血清标志物可作为消化不良患者健康管理效果中心算法。我国作为胃癌大国，经过多年来政府及科研工作者致力于胃癌筛查工作，目前已形成了以血清胃标志物和Hp检测为基础的非侵入性早期胃癌筛查专家共识流程，并逐步在普通体检人群中开展实施，未来相信以胃血清标志物为基础开展有关上消化道疾病早期预诊的研究和实践将进一步扩大其在临床上的应用价值和前景。

参 考 文 献

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（收稿日期：2021-10-12 修回日期：2021-11-19）

（编辑：梁明佩）FC89E369-5C10-4342-8CAF-35DFDC24599E