治疗钙通道阻滞剂中毒方法的研究进展

2022-04-16陈培填余少玲林广裕

汕头大学医学院学报 2022年3期

陈培填，余少玲，林广裕

（汕头大学医学院第二附属医院儿童医院，广东汕头 515000）

钙通道阻滞剂（calcium channel bloekers，CCBs），又名钙拮抗剂，其通过阻断心肌、血管平滑肌细胞膜上的Ca2+通道，抑制细胞外Ca2+内流，使细胞内Ca2+水平降低，从而引起心血管等组织器官功能改变的一类药物，临床上多用于抗高血压治疗。临床工作中，偶有遇到误服或自杀导致的中毒事件，其中，不乏有儿童中毒病例。

CCBs可导致药物中毒，中毒患者可出现严重且持续的低血压、心律失常等表现，甚至危及生命。美国中毒控制中心在2019年的报道中提到，CCBs中毒占危及生命的药物中毒事件的4.62%[1]，而国内多为个例病例报道，未有大规模的统计数据。儿童有着好奇心强，安全意识低等特点，加之国内医疗卫生条件及人民生活水平的提高，成人高血压患者达3.8亿[2]，儿童更容易接触CCBs。在一份283例CCBs中毒的儿童患者报告中，中毒患儿平均年龄为27个月，均为6岁以内患儿，其中男孩占了52%，摄入的CCBs以硝苯地平（38%）及维拉帕米（34%）为主，其他的药物有氨氯地平（14%）、非洛地平（4%）、地尔硫䓬（3%）和其他（7%）。剂型方面，缓释剂占61%，同样以硝苯地平（80%）和维拉帕米（72%）为主[3]。

1 CCBs的药理作用

CCBs分为二氢吡啶类、苯烷胺类以及苯硫氮䓬类。CCBs通过阻断血管及心肌细胞Ca2+通道，使细胞外Ca2+内流受阻，从而起到降低外周血管阻力，减弱心肌收缩力，降低心率等作用，可用于高血压、心绞痛、心律失常、慢性心功能不全等疾病的治疗。

不同类的CCBs对心脏及血管的选择性不同。二氢吡啶类药物（如硝苯地平、非洛地平、氨氯地平等）对血管作用较强，而苯烷胺类药物（如维拉帕米）对心脏作用最强，苯硫氮䓬类药物（如地尔硫䓬等）则介于二氢吡啶类与苯烷胺类之间。所以，二氢吡啶类药物中毒患者临床以低血压及反射性心动过速为主要表现，而苯烷胺类和苯硫氮䓬类药物中毒患者，除出现低血压外，还可出现心动过缓等心脏传导系统障碍表现[4]。

大部分CCBs口服后1～2 h可达到血药峰浓度，而部分药物（如氨氯地平）以及剂型为缓释片的药物则吸收较为缓慢，口服后6～12 h血药浓度方达峰值。CCBs如大量摄入，其半衰期明显增加，出现心血管毒性，引起一系列的临床表现[5]。

2 CCBs中毒的治疗措施

2.1 对症支持治疗

2.1.1 生命体征的监护国外一份139例CCBs中毒患者报告，超过80%的病例其毒性表现持续时间≤12 h，有2例病例毒性作用时间超过24 h，48 h后患者均没有明显的毒性表现。值得注意的是，该139例患者中，有5例摄入缓释剂型的患者，最初没有明显不适，但6 h或更长时间后则开始出现毒性作用。所以，建议对于误服CCBs缓释剂型的患者，即使患者就诊时生命体征平稳，亦建议收入院或留院观察至少24 h[5]。

2.1.2 液体复苏液体复苏是CCBs中毒患者低血压和/或休克的一线治疗措施。当患者出现休克时，可先给予输注10～20 mL/kg晶体液抗休克治疗，液体于30 min内输完，如液体复苏效果差，可考虑使用血管活性药物，如多巴胺、去甲肾上腺素等药物，这些药物可改善患者的血液动力学参数及存活率，且副作用小[6]。

2.1.3 毒物清除毒物清除是通过洗胃、血液透析以及血液灌流等方式来减少患者体内的毒物残留，防止毒物的进一步吸收或清除、降低已吸收入血的毒物浓度。在治疗CCBs中毒的患者中，洗胃、活性炭摄入以及导泻等常常被运用到，有利于清除尚未吸收的毒物，改善患者的临床结果[7]。而患者多病情凶险，进展快，催吐容易误吸，不建议在该类患者中使用。

2.1.4 血液透析与临时起搏器CCBs中毒患者，单纯行血液透析治疗效果较差，主要与该药物蛋白结合率高且表观分布容积大有关。研究显示，体外单向白蛋白透析滤过结合分子吸附循环系统的血液净化，可有效地清除血液循环中的毒素[7]。起搏器的运用，可以增加中毒患者的心率与心排血量，对改善血流动力学有益，未见有报道严重不良反应[6，8]。

2.2 药物治疗

2.2.1 钙剂CCBs抑制了细胞外Ca2+内流，从而使细胞内Ca2+水平降低。钙盐的使用，主要通过增加细胞内外Ca2+浓度差，从而部分抵消药物中毒所导致细胞内较低Ca2+水平，起到治疗作用，可降低死亡率[6]。目前推荐使用的钙剂剂型、给药速度以及时机，仍未明确。在剂型方面，有学者提出，CaCl2比葡萄糖酸钙治疗效果更佳，考虑与CaCl2的Ca2+比例相对更高有关[9]。在剂量及给药速度方面，最佳钙剂量的可用数据很少，尤其是儿童使用剂量，成年人10%CaCl2静脉注射给药方案为0.2～0.4 mL/(kg·h)，10%葡萄糖酸钙给药方案为0.6～1.2 mL/(kg·h)[8]，维持血清离子钙浓度1.5～2 mmol/L[10]，但需警惕医源性高钙血症的致命后果。因CCBs种类、剂型、摄入剂量及个体差异等因素，即使给予同样的钙盐剂量，患者的临床表现可能不同，如某些患者只给予10 mL葡萄糖酸钙（即Ca2+含量4.5 mmol）和6 mL CaCl2（即Ca2+含量8.16 mmol）的低剂量钙盐，也可以有效增加患者心率，逆转房室结传导阻滞并提高血压，起到治疗作用。而在其他患者当中，给予30 mL CaCl2，也无法纠正心动过缓和房室结传导阻滞，低血压也未得到改善[11]。在给药方式方面，一种是重复注射钙盐[8，11]，另一种是持续静脉输注钙盐[10]，用于治疗难治性低血压，亦可作为重复注射钙盐失败的补救方案。

2.2.2 胰岛素在猪和狗的动物研究以及人类观察性研究中，高剂量胰岛素治疗方案均对血液动力学有着积极的影响[6]。高胰岛素正常血糖治疗方案，可以纠正中毒患者低胰岛素血症以及胰岛素抵抗，促进心肌细胞对葡萄糖的摄取，最终改善了心肌收缩力与外周血管阻力。除此之外，高胰岛素正常血糖疗法，也可以使心肌Ca2+通道开放时间延长，促进Ca2+进入细胞内，打破血流动力学恶性循环[12]。胰岛素治疗期间，需警惕低钾血症及低血糖症，除密切监测患者生命体征外，还需不定时地进行血气分析，并同时静脉滴注葡萄糖。治疗的第1个小时，每20 min监测1次生化，后改为每1 h监测1次。高胰岛素正常血糖疗法：先推注短效胰岛素1 IU/kg，而后根据血糖以及中毒患者临床反应以0.5～2.0 IU/(kg·h)的速度输注，可改善患者血流动力学参数以及降低死亡率，推荐尽早运用[6]。

2.2.3 脂肪乳剂钙盐及胰岛素治疗效果差的中毒病例，静脉用脂肪乳剂可作为挽救措施[9]。静脉用脂肪乳剂通过多种机制发挥治疗作用[13]。亲脂性药物被脂质包裹，从组织转移到血液循环中，削弱了亲脂性药物与受体的作用。除此之外，脂肪酸还可以为心肌提供能量，促进Ca2+流入心肌细胞等。脂肪乳剂可以治疗某些CCBs中毒（如维拉帕米），在静脉维拉帕米给药中毒动物模型中，予静脉推注20%脂质乳剂6.2～18.6 mL/kg，可改善血流动力学与提高存活率。但在口服维拉帕米中毒动物模型中，脂肪乳剂治疗效果不佳[6]。Jović-Stosić等[13]报道2例病例，其中1例是服用150 mg氨氯地平、10 g二甲双胍和2.4 g格列齐特；另外1例是服用了硝苯地平、美托洛尔与地西泮片，在给予钙盐、胰岛素、多巴胺、阿托品等治疗基础上，予静脉用脂肪乳剂，亦未能挽救患者生命，提示脂肪乳剂可能对氨氯地平、硝苯地平无效。20%脂肪乳剂临床推荐剂量：1.5 mL/kg静脉注射，患者病情相对稳定后，改为0.25 mL/(kg·min)，输注时间0.5～1 h。主要的副作用包括高甘油三酯血症、低氧血症、低钠血症、脂肪栓塞等，个别病例报道中提及脂肪乳剂的运用会影响血常规中全血细胞的计数、动脉血气分析以及电解质的检测。

2.2.4 其他药物阿托品、氨力农及钙增敏剂（左西孟旦）等药物在治疗CCBs中毒病例中，其安全性及有效性报道不一。在窦房结抑制和/或心动过缓中毒患者中，给予阿托品、异丙肾上腺素以及起搏器对患者有益，需要注意的是，阿托品只对少数心动过缓患者有效。如果患者表现出房室结抑制，那么，在使用上述药物之前，需要先给予钙剂治疗，否则治疗无效[7]。多巴胺能够对抗中毒患者出现的低血压，但对心脏传导及心率没有影响，可改善患者的血液动力学参数及存活率，是除了钙剂之外，人类病例系列研究中能够降低死亡率的药物之一，推荐使用[6]。在动物研究中，使用氨力农没有显示出益处。