lMDRF协调性指南文件《监管机构对医疗器械合格评定机构认可要求》内容简介及思考

杨宇希 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心 （北京 100081）

内容提要： 国际医疗器械监管机构论坛2020年发布的《监管机构对医疗器械合格评定机构认可要求》协调性指南文件，载列了执行医疗器械监管审查工作的合格评定机构应符合的要求，旨在鼓励和支持监管体系的国际融合。文章简要介绍该文件主要内容，思考并总结文件所汇集的国际经验和共识，为我国医疗器械监管审查能力进一步提升提供参考。

由于医疗器械产品的安全、有效关系到使用者的生命健康和安全，国际各医疗器械监管区域大多施行市场准入制度，对拟上市产品的安全性、有效性进行审查，对其受益风险进行判定[1,2]。《监管机构对医疗器械合格评定机构认可要求》（Requirements for Regulatory Authority Recognition of Conformity Assessment Bodies Conducting Medical Device Regulatory Reviews）[3]国际协调性指南文件（以下简称《认可要求》）对执行医疗器械（包括体外诊断医疗器械）监管审查职责的机构（即合格评定机构，Conformity Assessment Bodies，CAB）提出通用要求，以保证该机构能够胜任医疗器械上市审查工作。

1.《认可要求》文件背景和相关概念

国际医疗器械监管机构论坛（International Medical Device Regulators Forum，IMDRF）是一个以世界各国医疗器械监管机构为主导的自愿性协调组织[4]。论坛下设的良好审查规范工作组（Good Regulatory Review Practice，以下简称GRRP工作组）成立于2015年。GRRP工作组成员主要由监管机构代表组成，通过制定医疗器械监管审查相关协调性指南文件，促进国际医疗器械监管审查流程和要求的统一协调、提高医疗器械监管的上市审查的效力和效率（Effectiveness and Efficiency）。

GRRP工作组发现，ISO/IEC 17065:2012《合格评定 产品、过程和服务认证机构要求》文件作为一个评审和认可执行医疗器械产品监管审查（上市审评）认证工作的合格评定机构的标准过于笼统。为了更好地满足监管机构要求、规范合格评定机构行为，工作组于2019年立项，在该标准的基础上、结合医疗器械监管审查实际、综合组内各医疗器械监管区域法律法规，起草制定适合评审医疗器械合格评定机构的《认可要求》文件，并于2020年发布该协调性指南文件。

需要注意的是，《认可要求》文件不是针对执行监管审查的监管机构所制定。文件中的合格评定机构（以下简称CAB）特指在医疗器械监管领域，除监管机构外的执行医疗器械监管审查工作的法人实体（在国际某些特定监管区域也被称为公告机构、第三方机构）。此外，作为国际协调性指南文件，《认可要求》文件在起草过程中考虑和涵盖了不同监管区域情况，因此在理解《认可要求》文件时，不能完全按照我国医疗器械监管模式去考虑文件中各环节、角色、职责等的用词称谓和相互关系。如《认可要求》文件中“监管审查”既包括审查资料又包括审评建议和相关决策过程，各监管机构根据自身监管要求决定监管审查范围。为便于理解，本文用上市审查表示监管审查，用审评认证概括上市审查的多个环节。《认可要求》文件架构背景见合格评定机构和监管机构的角色及职责示意图（图1）。

图1.《认可要求》文件中合格评定机构和监管机构的角色及职责

2.《认可要求》文件内容简介

《认可要求》文件定义了执行医疗器械（包括体外诊断医疗器械）上市审查职责的机构（即合格评定机构，CAB）应符合的通用要求，以保证该机构能够胜任医疗器械上市审查工作。监管机构可以根据这一通用要求对执行医疗器械上市审查的CAB进行认可（Recognition）和监督（Surveillance）。

《认可要求》文件共十个章节，其中第四到第十章节为CAB应符合的要求，分别为第四章通用要求、第五章结构要求、第六章资源要求、第七章过程要求、第八章管理体系要求、第九章信息要求、第十章撤销认可。下面重点介绍几个章节：

2.1 关于第四章通用要求

一是明确法律和合同事项。CAB应是一个独立的、或有明确界定的法律实体，以便该法律实体能够对其所有审评认证活动承担法律责任。CAB除履行与申请人之间的认证协议外，应对认证相关方案、证书、标志等的正确使用负责。在医疗器械监管领域，CAB应向认可其的监管机构提供自身组织结构、所有权信息，允许监管机构人员评审CAB所进行的上市审查活动，查阅与上市审查和决策过程有关的申报资料和审评记录。

二是公正性管理。审评认证活动应公正地进行，不允许有任何来自商业、财务或其他方面的压力损害公正性。在医疗器械监管领域，CAB应独立于与认证产品有经济利益关系的任何其他个人或团体，包括生产商的任何竞争对手、分销商、授权代表或进口商等；CAB高层管理人员、参与审评人员以及各方配偶、子女不应参与任何可能影响上市审查独立性或完整性的活动或提供咨询服务。CAB应建立和实施促进其独立性、客观性和公正性的组织结构和工作程序，并有效识别、调查和解决任何可能的利益冲突情况。

三是责任和财力。CAB应保持财务状况稳定，做好充分的安排（如保险或储备金）以承担由于其运行引发的责任。《认可要求》文件要求CAB应有相关责任保险，保险的范围和财务价值应根据CAB的审评认证水平、地理范围以及申报产品风险等级等因素来判定。

在非歧视性条件、保密性和可公开获取的信息方面。CAB运行遵循的方针和程序等不应设置限制条件妨碍或阻止申请人申请。CAB应有相关程序文件、设备和设施，确保其在上市审查过程中获得的信息的机密性。除监管机构要求的信息，不得向未参与审评认证过程的人员披露上市审查中的信息。CAB应根据监管机构要求主动公开医疗器械法规政策、审评认证程序、处理投诉的程序等信息。

2.2 关于第五章结构要求

CAB应具有组织能力，包括管理、行政支持和基础设施，以承担所有审评认证活动，从结构和管理上保证公正性，形成维护公正性的机制。此外，CAB应积极识别并应用审评认证工作适用的最新法规和指导文件。

2.3 关于第六章资源要求

CAB应聘用或有途径获得足够数量的人员（包括内部和外部资源），以支撑其与审评认证方案、适用标准及其他规范性文件相关的运行。CAB应遵守IMDRF《审查员胜任力、培训和行为要求》（Competence, Training, and Conduct Requirements for Regulatory Reviewers）协调性指南文件中关于医疗器械上市审查人员胜任力的确认和维持的具体要求，并确保每一位上市审查人员、技术专家以及参与上市审查过程的其他人员了解其职务、职责和权限。如果CAB使用外部资源对上市申请进行审评，则CAB应对确保这些执行上市审查工作的人员、技术专家的能力符合要求。外部人员不能出具审评建议（Recommendation），也不能作出认证决定（Certification Decision）。

2.4 关于第七章过程要求

CAB应对各项审评认证活动制定工作程序。如初步审评（Screening）环节，CAB应对上市申请材料进行初步审评，确定产品上市申报资料是否充分，根据产品属性、分类判断本机构是否具备相应的审评认证能力。在评价（Evaluation）环节，CAB应制定计划，按照认可其的监管机构规定要求对上市申请材料进行评价。在审评建议（Recommendation）环节，CAB应根据评价结果，将其对上市申请认证的建议记录在审评报告中。在认证决定（Certification Decision）环节，作出认证决定的人员应受雇于该CAB。在监管机构对医疗器械上市作出最终决定的监管区域，CAB应将上市申请的审评建议提交给认可其的监管机构，由其作出最终认证决定。

此外，《认可要求》文件还对认证文件、获证产品名录、影响认证的变更、认证的终止/缩小/暂停/撤销、记录、投诉和申诉程序进行规定。CAB出具的认证证书和上市申请审评建议应当符合认可其的监管机构要求，并将其认证产品目录提供给认可其的监管机构。如果审评认证过程中发生CAB建议的终止/缩小/暂停/撤销认证，CAB应及时告知认可其的监管机构。CAB应对收到的投诉和申诉进行处理，并将可能涉及公共卫生风险的和改变其认证决定的投诉和申诉情况告知认可其的监管机构。上述各项与审评认证活动有关的程序均应保存记录。

2.5 关于第八章管理体系要求

CAB应建立、记录、实施、保持和运行一个能持续满足《认可要求》文件的管理体系，该体系应与其审评的性质、领域和规模相适应，并能支持和证明其始终达到适用的医疗器械监管法规要求。CAB也可以按照ISO9001标准要求建立和保持管理体系。CAB应对其审评认证程序进行测量（Measuring）、监视（Monitoring）和分析（Analysis），以便向监管机构提供关于审评建议一致性、医疗器械申请人反馈意见等的情况和变化趋势报告。

最后，《认可要求》文件还提出了信息要求，具体包括CAB与认可其的监管机构之间的信息交换情形、时限等。如果CAB不符合上述《认可要求》文件要求，监管机构将撤销对该CAB的认可。

3.合格评定模式的国际运用情况

由CAB（同公告机构/第三方审评机构）对指定低风险医疗器械进行上市审查的模式在美国、日本、欧洲等已有运用，但具体执行各有不同。如欧洲公告机构对按照市场准入管理的医疗器械产品进行审评认证；日本允许第三方审评机构对指定低风险产品进行审评认证；美国仅允许第三方审评机构对指定低风险医疗器械产品进行审评，由监管机构作出上市决定[5]。

以美国为例。1996年8月1日，美国食品药品管理局（以下简称FDA）启动了第三方510（k）审评试点项目，试点产品的医疗器械申请人可以自愿选择第三方审评机构对申报资料进行审评。1997年11月21日，《美国食品药品管理局现代化法案》（FDAMA）签署，正式确认并扩展该试点项目。允许第三方审评机构对510（k）低至中风险医疗器械的上市申请进行审评，在确定申报产品是否符合实质等同后，将审评建议和510(k)申请资料发送给FDA，由FDA对上市申请作出最终决定。

对于第三方审评的速度和质量，美国行业各界一直有所担忧[6]。在2017年签署的《美国食品药品管理局再授权法案》（FDARA）[7]中要求FDA制定并发布指南，明确FDA在制定允许第三方510（k）审评的医疗器械产品清单时所考虑的因素，FDA与第三方510k审评机构之间的审评早期沟通政策，以及FDA对第三方510k审评机构的认可标准。随后，FDA于2018年9月发布《510（k）第三方审评项目指南》草案，并于2020年3月发布正式文件[8]。指南文件除明确了上述内容外，在与国际医疗器械监管向相融合方面，明确指南文件对组织机构和审评人员的要求与IMDRF协调文件有许多相同要素。符合IMDRF协调文件的第三方审评机构在申请FDA认可时，可充分利用已有的文档而无需为申请FDA的认可另行准备文档。

4.对《认可要求》文件的理解和思考

在我国，根据《医疗器械监督管理条例》，第二类、第三类医疗器械实行产品注册管理。《医疗器械注册与备案管理办法》明确医疗器械注册是指医疗器械注册申请人依照法定程序和要求提出医疗器械注册申请，药品监督管理部门依据法律法规，基于科学认知，进行安全性、有效性和质量可控性等审查，决定是否同意其申请的活动。

虽然我国医疗器械监管机构设置、法规体系与《认可要求》文件背景架构不同，不宜完全照搬文件中各项规定和要求。但仍可利用《认可要求》文件中具体条款要求来完善我国的上市审查制度。下面从以下几个方面分析《认可要求》文件特点。

4.1 《认可要求》文件制定原则

文件制定过程遵循的原则和方法：一是标准化与特殊化相结合。借助公认的国际标准（如ISO标准）作为协调文件的起草框架，以医疗器械作为特殊商品的监管需要为准绳，增加细化相应具体要求。二是体现协调性与融合性。通过充分吸纳各成员国监管实践经验和面临的挑战，统筹制定符合各监管区域特点的评审认可要求。三是注重可操作性与已有经验。邀请与评审认可模式相类似的IMDRF单一审核程序（MDSAP）工作组人员和潜在被评审机构工作人员加入协调文件制定工作，力求发布文件既体现监管机构意志，又贴合行业发展实际。

4.2 《认可要求》文件核心内涵

《认可要求》文件是对CAB提出的通用要求，为的是保证该机构能够胜任医疗器械上市审查工作，其本质是规范CAB作决策的结构和过程。文件条款旨在帮助监管机构从组织结构合法性、权力划分合理性、决策运行合规性三个方面对CAB进行评审认可。

4.3 《认可要求》文件应用情况

目前，《认可要求》文件条款多为原则性描述，工作组也未开展过对CAB的考核试点工作，文件实际操作运用效果有待观察。此外，由于世界范围内各医疗器械监管区域国情、文化和历史不同，医疗器械监管体系形成了不同的价值理念和体制结构，《认可要求》文件有必要针对不同运行机制的CAB和不同认可需求的监管机构制定更加细化和个性化的要求。

《认可要求》文件吸收了国际各医疗器械监管区域的监管政策和经验，为监管机构评审合格评定机构提供了标准。利用国际协调性指南文件中的国际视角、方法、理论和经验，从技术层面择优吸纳文件中适宜我国国情的标准要求，对于促进我国医疗器械审评机构高质量发展，提升审评机构和审评人员能力具有参考意义。