ApoE基因多态性与两种他汀类药物降脂疗效的关系

张 强

北京市顺义区医院检验科，北京 101300

近年来，随着社会经济发展及人群饮食结构变化，我国人口的血脂水平逐步升高，血脂异常患病率明显升高，成人血脂异常患病情况及相关疾病负担将继续加重。以低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)或总胆固醇(TC)升高为特点的血脂异常是心脑血管疾病发生的重要危险因素，降低TC和LDL-C水平可明显降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的发病率与病死率。目前，他汀类药物作为调节血脂的首选治疗药物，在调节血脂水平上作用明显，但不同人群存在药效差异[1]，有研究报道这种疗效差异与载脂蛋白E(ApoE)基因的多态性相关[2]。本研究对不同ApoE基因型人群的血脂水平进行研究，比较瑞舒伐他汀钙片和阿托伐他汀钙片的降脂疗效，为临床合理用药提供实验室依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2018年6—12月在本院心脏内科和神经内科使用瑞舒伐他汀钙片和阿托伐他汀钙片进行降脂治疗的260例患者作为研究对象。使用瑞舒伐他汀钙片的患者146例纳入瑞舒伐他汀组，使用阿托伐他汀钙片的患者114例纳入阿托伐他汀组。所有入选患者均已排除患有严重肝肾功能损伤疾病，住院期间均在本院餐厅统一就餐。

1.2仪器与试剂 采用罗氏LightCycler480型实时荧光PCR仪进行ApoE基因分型检测，试剂为武汉友芝友医疗科技有限公司生产的人类SLOCO1B1和ApoE基因多态性检测试剂盒。采用贝克曼5800全自动生化分析仪进行TC和LDL-C检测，试剂由中生北控生物科技股份有限公司生产。全血基因组DNA提取采用天根生化科技(北京)有限公司的血液基因组DNA提取试剂盒(离心柱型)。

1.3方法 收集患者经瑞舒伐他汀钙片和阿托伐他汀钙片降脂治疗4周后的血液标本2份，1份血液标本以1 500×g离心15 min分离血清，用于血脂水平检测；1份血液标本采用乙二胺四乙酸二钾(EDTA-K2)抗凝，用于ApoE基因分型检测。血清TC采用酶比色法检测，LDL-C采用直接清除法检测。ApoE基因型采用PCR-荧光探针法检测。

2 结 果

2.1两组患者ApoE基因型与等位基因频率的分布情况 在所有研究对象中ApoE基因中ε3等位基因分布频率最高，基因型E3/E3出现频率最高。瑞舒伐他汀组和阿托伐他汀组的ApoE等位基因和基因型分布频率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者ApoE基因型与等位基因频率分布情况比较

2.2两组患者血清TC和LDL-C水平的比较 治疗前两组间及组内不同基因型患者TC和LDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后瑞舒伐他汀组组内比较：E2/E3基因型与E3/E3基因型患者血清TC、LDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；而E3/E3基因型与E3/E4基因型，以及E2/E3基因型与E3/E4基因型患者血清TC、LDL-C水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后阿托伐他汀组组内比较：E2/E3基因型与E3/E3基因型、E3/E3基因型与E3/E4基因型、E2/E3基因型与E3/E4基因型患者血清TC、LDL-C水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组间比较：除E2/E3基因型外，两组间相同基因型患者间血清TC和LDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者血清TC和LDL-C水平的比较

2.3两组患者治疗后血清TC和LDL-C水平的四分位数结果 两组患者治疗后，E2/E3与E3/E3基因型患者血清TC水平的Q2均低于4.10 mmol/L(2016版中国成人血脂异常防治指南推荐的理想水平)，E3/E4基因型患者Q2均超过4.10 mmol/L。80%的E2/E3与E3/E3基因型患者血清LDL-C水平低于2.60 mmol/L(2016版中国成人血脂异常防治指南推荐的理想水平)，而低于50%的E3/E4基因型患者超过2.60 mmol/L。见表3～4。

表3 两组患者治疗后血清TC水平的四分位数(mmol/L)

表4 两组患者治疗后血清LDL-C水平的四分位数(mmol/L)

3 讨 论

血脂紊乱是动脉粥样硬化和心脑血管疾病的独立危险因素。有研究指出，应用他汀类药物后血脂结果变化的差异为10%～70%[3]。引起这些差异的因素有很多，除性别、年龄、生活方式、用药的依从性等非遗传因素外，基因多态性已成为影响他汀类药物调脂效果的重要因素之一。

本研究结果中ApoE基因存在多态性，其中ε3等位基因出现频率最高，其出现频率为84.8%，基因型以E3/E3型最常见。ε2等位基因出现频率在本研究中显示的是最低的，仅为5.8%，ε4等位基因的出现频率为9.4%。这一结果与国内外现有报道基本一致，即ε3的频率范围为50%～90%，ε4的频率范围为5%～35%，ε2为1%～15%[4]。这种频率范围的变化目前被认为与种族和地域相关，ApoE基因多态性表现为其亚型对低密度脂蛋白(LDL)的亲和力差异，而ε2和ε4异构体则被认为与他汀类药物降脂疗效相关[5]。

对使用瑞舒伐他汀钙片进行降脂治疗的患者治疗后进行组内比较，E2/E3基因型与E3/E3基因型患者血清TC及LDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，二者与E3/E4基因型患者血清TC及LDL-C水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。对使用阿托伐他汀钙片进行降脂治疗的患者治疗后进行组内比较，上述3种基因型患者血清TC及LDL-C水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。而组间比较显示，E2/E3患者使用瑞舒伐他汀钙片和阿托伐他汀钙片进行降脂后血清TC水平差异有统计学意义(P<0.05)，这一结果表明ApoE基因多态性与他汀类药物降脂疗效可能存在相关性，且在E2/E3基因型患者中阿托伐他汀钙片的降脂疗效可能优于瑞舒伐他汀钙片。E3/E3基因型患者使用瑞舒伐他汀钙片和阿托伐他汀钙片进行降脂治疗时，二者治疗效果并无明显差异，这一结果提示E3/E3基因型患者的他汀类药物降脂疗效可能与其使用的他汀类药物种类和患者血脂水平的基线值无关。而使用瑞舒伐他汀钙片治疗的患者中，E3/E4基因型患者与E2/E3、E3/E3基因型患者血清TC和LDL-C水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，提示含有ε4异构体的人群在使用瑞舒伐他汀钙片和阿托伐他汀钙片降脂治疗时获益较少，这一结果与国内一些报道结果一致，但仍存在争议[6-11]。

本研究中患者TC和LDL-C的四分位数水平表明，在E2/E3和E3/E3基因型患者中无论使用瑞舒伐他汀还是使用阿托伐他汀,大部分患者均能达到2016版中国成人血脂异常防治指南中推荐的理想标准(TC<4.10 mmol/L；LDL-C<2.60 mmol/L)。而在E3/E4基因型患者中达到标准者不足50%，这一结果提示瑞舒伐他汀钙片和阿托伐他汀钙片在E3/E4基因型人群中降脂疗效较差。

目前，尽管已经发现ApoE基因多态性对他汀类药物降脂疗效存在影响，但其在整体他汀类药物使用者个体间疗效差异影响因子中所占比例仍存争论[12-13]，将ApoE基因多态性对他汀类药物降脂疗效的影响应用于评估临床治疗的获益程度尚未达成普遍共识，但继续深入研究ApoE基因在他汀类药物降脂疗效中所发挥的作用，将有助于我国血脂异常人群他汀类药物的精准使用。