茶及其功能成分的抗炎作用研究进展

刘昌伟 ，曾鸿哲 ，周方 ，李娟 ，陈金华 ，王英姿 ，谭斌 ，黄建安 ，刘仲华 *

（1.湖南农业大学茶学教育部重点实验室，湖南长沙 410128；2.国家植物功能成分利用工程技术研究中心，湖南长沙 410128；3.植物功能成分利用省部共建协同创新中心，湖南长沙 410128）

炎症（Inflammation）是机体对感染或组织损伤做出的天然防御机制，是一个复杂的病理过程[1]。炎症普遍存在于人体，与多种疾病息息相关，对人类健康有着不可忽视的影响。由于人们的不良饮食习惯、不规律作息及其他生物性因子等都可能引起人体系统性炎症，其不仅是炎性肌病、肠道炎症等疾病的病因，还与心脑血管疾病、癌症等疾病的发生密切相关[2-4]。因此，发现一种伴随人的生活，能够阻断炎症发展进程及时清除炎症的对策显得尤为关键。

茶作为一种健康饮料，具有悠久的饮用历史。茶叶中含有多种生物学活性物质如茶多酚、 儿茶素、茶黄素等均具抗氧化、抗肿瘤、抑菌消炎等诸多生物学活性，其中茶叶抗炎活性尤为显著[5-9]。虽然饮茶早已根植于人们的生活习惯当中， 但目前茶叶及其功能成分抗炎活性研究多存在于实验室，临床研究较少，茶叶抗炎潜在生物学机制尚未完全解析。 文章综述了近年来已有的茶叶及其功能成分抗炎活性研究， 以期为茶叶抗炎作用机制的深入研究及茶产业健康高速发展提供一些帮助。

1 炎症产生原因及类型

炎症是指具有血管系统的活体组织对各种损伤因子的刺激所产生的一种以防御反应为主的基本病理过程[10]。 局部的血管反应是炎症过程的主要特征和防御反应的中心环节， 炎症的局部表现为红、肿、热、痛和功能障碍等全身反应[11-12]。 炎症是十分常见而又重要的基本病理过程， 体表的外伤感染和各器官的大部分常见病和多发病 （如疖、痈、肺炎、肝炎、肾炎等）都属于炎症性疾病。

引起炎症的因素有： 生物性因子 （细菌、病毒、立克次体、支原体、真菌、螺旋体和寄生虫等）、物理性因子（光照、机械损伤等）、化学性因子（外源性化学物质如强酸、强碱等）、坏死组织和免疫反应[13-14]。 炎症根据持续时间不同分为急性和慢性。 急性炎症常表现发红、肿胀、疼痛等特征。 慢性炎症特征不明显，但伴随着局部组织的变质、渗出和增生等发生。 在组织学上可发现急性炎症发生时血管渗出反应和修复过程混杂在一起并有巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞的浸润和成纤维细胞的增生[15]。 炎症发展进程如图1 所示。

图1 炎症发展进程Fig.1 The development progress of inflammation

炎症反应的特征是炎症部位大量免疫细胞聚集、促炎介质、活性氧/氮（ROS/RNS）释放等症状。ROS/RNS 与转录因子 NF-κB 和激活蛋白-1（AP-1）的激活有关。 NF-κB 和 AP-1 激活后会从细胞质转移到细胞核，上调多种炎症基因表达，这会引起加剧的炎症反应和组织损伤[16-17]。现代社会诱发炎症的因素及机率逐渐增大， 炎症已成为一种危害人体健康的疾病[18]。 发现一种能够简单、高效、快捷的抗炎手段意义重大。

2 茶叶功能成分的抗炎作用机制

茶叶功能成分抗炎机制如图2 所示。 茶叶功能成分对抗炎症过程的作用主要源于它们抑制各类型促炎介质和趋化因子合成的能力[19]。 它们在多个层面显示出抗炎活性，主要通过抑制NF-κB、调节丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和花生四烯酸、环氧合酶-2（COX-2）和脂氧合酶（LOX）以及降低相对于活性氮物种的ROS 合成[20-21]。 茶叶功能物质的一个重要目标是NF-κB，它在免疫和炎症过程中起着重要作用[22]。儿茶素等通过诱导炎性细胞增殖和刺激血管生成，抑制NF-κB 等促炎介质和趋化因子（IL-1α、IL-1β）的表达[23]。 因此，限制 NF-κB 激活的因素也可能阻止细胞因子的表达，阻断炎症反应。它们能够抑制NF-κB 和 MAPK 的激活以及 γ 干扰素（IFNγ）、TNF-α 和 IL-1β 的表达， 同时还刺激免疫相关基因（例如NOS）的先天表达和抑制细胞凋亡[24]。

图2 茶叶功能成分抗炎机制Fig.2 Anti-inflammatory mechanism of tea functional components

3 茶叶及其功能成分的抗炎作用

3.1 茶叶提取物的抗炎作用

茶叶根据发酵程度不同可分为六种（绿茶、白茶、黄茶、红茶、乌龙茶和黑茶）。 不同的茶叶物质基础不同，抗炎功效也有所不同。有研究以小鼠巨噬细胞RAW264.7 为模型分析比较了六大茶类挥发性组分抗炎功效，普洱茶、绿茶和黄茶显著强于白茶、红茶和乌龙茶[25]。 研究发现紫娟茶提取物可显著降低RAW264.7 小鼠巨噬细胞炎症因子分泌水平，减少炎症介质产生，对炎症具有较好的预防作用[26]。

一项研究从体外和体内实验两方面证实了七种茶提取物（绿茶、红茶、白茶、黄茶、乌龙茶、黑茶、老鹰茶）通过减少促炎细胞因子（TNF-α），增加抗炎细胞因子白细胞介素-10（IL-10）改善结肠炎小鼠的结肠炎症、保证肠道结构完整性[27]。 此外， 该研究还发现茶叶提取物能够增加潜在有益细菌减少有害细菌，促进小鼠粪便中短链脂肪酸增加，更好地为胃肠道提供营养物质，保护肠道健康。

茯砖茶提取物通过降低阻断炎症通路， 降低炎症因子的表达，改善肠道菌群，缓解了葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠溃疡性结肠炎[28]。 陈年普洱茶通过抑制肠道氧化应激介导的炎症信号通路（TLR4/MyD88/ROS/p38MAPK/NF-κBp65），上调了肠道紧密连接蛋白（MUC-2，ZO-1，occluding）的表达，促进了巨噬细胞M2 极化，进而改善肠道免疫屏障，降低肠道炎症[29]。 在一项粪菌移植实验中，茶叶提取物处理的供体小鼠的粪便菌群均可显著改善结肠炎相关症状， 并下调TLR4/MyD88/NF-κB 通路。茶叶提取物通过调节肠道菌群共同改善了溃疡性结肠炎[30]。 上述研究说明茶提取物可有效减轻炎症。

3.2 茶多酚与儿茶素的抗炎作用

茶多酚是茶叶中多酚类物质的总称， 占其质量的15%~30%， 茶多酚的主要成分为黄烷醇类、花色素类、黄酮醇类等[31]。 茶多酚具有抗炎抗氧化、抑菌、抗肿瘤等多种生物学功效[32-33]，其中以儿茶素EGCG 的生物活性最强[34]。

在研究茶多酚对受伤小鼠免疫系统以及伤口处肉芽组织的影响时发现， 茶多酚处理在伤口愈合后期可降低IL-2 等细胞因子水平，防止伤口过度的炎症反应[35]。 茶多酚能够降低肝脏中促炎性因子的含量，从而减轻脂多糖诱导的急性肝损伤[36]。此外茶多酚可以通过抑制COX-2 和iNOS， 降低肝脏炎症因子的表达水平，包括TNF-α、白细胞介素-1（IL-1）和白细胞介素-6（IL-6），从而起到治疗肥胖、肝脏炎症和脂肪变性的作用[37]。

小鼠口服绿茶多酚 （250 mg/kg·d） 或EGCG（25 mg/kg·d）7 天，显著减弱脂多糖诱导 T 淋巴细胞CD80 表达并增加CD163 表达， 减少M1-巨噬细胞和增加骨髓中的Treg 细胞，增加脾脏和血液中的M2-巨噬细胞、N2-中性粒细胞和Tregs，防止脂多糖诱导的炎症损伤， 有助于恢复免疫系统稳态[38]。 服用茶多酚后疲劳大鼠血清中IL-10/TNF-α 的比率转变为抗炎环境，抑制组织损伤标志物的释放， 保护大鼠免受急性力竭运动引起的疲劳、炎症和组织损伤[39]。 在代谢疾病方面，茶多酚可以通过调控TGF-β/Smad 信号通路的方式改善胰岛素抵抗、降低血脂水平、减轻炎症反应、增强机体抗氧化能力，缓解2 型糖尿病症状[40]。

在免疫方面，EGCG 可以通过影响免疫系统的调节和增加调节性T 细胞的数量来影响免疫系统的先天和适应能力的强度[41]。 自身免疫性疾病与炎症密切相关 （研究T 细胞的作用是连接炎症和自身免疫病理学的主要因素）[42]，由于摄入茶或从中分离的多酚导致炎症标志物降低， 生物体的免疫敏感性也降低。另有研究证明，绿茶多酚可以恢复微生物失调，通过促进有益细菌的发育、抑制有害细菌的生长或增加所需代谢物 （如短链脂肪酸）的产生来影响导致炎症状态细菌的生长[43]。

EGCG 通过调节肠道炎性环境， 改善结肠屏障完整性，增加肠道短链脂肪酸含量，增加肠道有益菌，减少有害菌缓解肠道炎症[44]。 EGCG 可以保护小鼠免受脂多糖诱导的急性应激，同时稳定肠道微生物，改善鞘脂代谢，抑制有害代谢物的含量[45]。EGCG 显著降低 Hla 诱导的 ROS 过量产生和MAPK 信号通路的激活，从而显著减弱THP-1 细胞中NLRP3 炎性体相关蛋白的表达，EGCG 还以剂量依赖性方式显著抑制Hla 诱导的炎性小体NLRP3、ASC 和 caspase-1 蛋白的表达， 降低小鼠受损肝组织中 IL-1β 和 IL-18 的产生[46]，阻止肝炎的发生。 EGCG 能够抑制机体中性粒细胞浸润，切断中性粒细胞胞质因子1 和NLRP3 蛋白的表达，限制促炎介质分泌，降低了尿酸单钠诱发痛风性关节炎发生的机率[47]。 绿茶多酚还能促进大鼠视网膜中信号靶点 STAT3 和NF-κB 的磷酸化，降低大鼠视网膜和玻璃体液中促炎介质 （包括IL-1β，TNF-α 和 IL-6）的表达，缓解视网膜炎症，保护眼部健康[48]。

此外，EGCG 抑制人牙髓干细胞中IL-1β、IL-6 和TNF-α 的表达，显著抑制牙髓干细胞中炎症的产生，抑制缺氧损伤引起的牙髓干细胞凋亡，有效预防牙周炎[49]。EGCG 通过 TLR4/NF-κB 通路抑制经典NLRP3 和非经典caspase-11 依赖性炎症小体激活，从而减轻小胶质细胞炎症和神经毒性，有效保护脑部健康[50]。EGCG 可以治疗减轻小鼠脂多糖刺激的肺损伤， 促进PRKCA mRNA 和蛋白质表达抑制MPO 活性， 降低肺组织湿干重比，调节MAPK 信号通路抑制炎症释放细胞因子TNF-α、IL-1β 和 IL-6，抑制炎性介质的释放[51]。

炎性反应也参与肌肉蛋白的调控，活性氮能够激活UPS 和基质金属蛋白酶上的NF-κB 及其级联反应，降解L6 肌管中的肌肉特异性蛋白，而EGCG可通过降低NO 的产生，抑制 NF-κB 活性，减少肌肉蛋白质的分解[52]。 体内实验表明EGCG 能减弱肿瘤所引起的肌萎缩模型小鼠中骨骼肌的白细胞浸润， 下调肌肉中肿瘤诱导的NF-κB 表达[53]。用绿茶提取物或EGCG 饲喂肌营养不良模型小鼠，可保护肌肉对抗第一次巨大的坏死波，并刺激肌肉产生适应性更强和更耐药的表型[54]。EGCG 还可能抑制炎症和促炎白细胞IL-8 的浸润，而对小鼠的研究表明， 它可以降低炎症因子的表达 （如NF-κB 和 IL-6）[55]。表儿茶素可能通过调节经典的炎症通路 NF-κB/TNF-α 以及 PI3K/AKT 通路，调节机体炎症的产生及发展[56]。

在一项动物试验中，EGCG 联合L-抗坏血酸改善皮肤损伤和表皮增生抑制IFN-γ 和Th2 型细胞因子的产生， 对抗发炎皮肤的炎症， 以改善Nc/Nga 小鼠的特应性皮炎症状。 每周一次的给药方案可为模型组提供与每日局部给药更方便、治疗等效的选择， 并可能提高皮炎治疗的依从性和长期持续性[57]。 由此说明EGCG 可作为治疗炎症的潜在调节剂。 但茶多酚（特别是EGCG）稳定性差、生物利用度低，其运用受到极大限制。 在未来若能解决茶多酚生物利用度低等缺陷， 在缓解甚至治疗炎症方面将大有可为。

3.3 茶黄素的抗炎作用

茶黄素是红茶发酵产生的一种天然色素。 目前已发现25 种，在红茶中主要是茶黄素（TF）、茶黄素-3-没食子酸酯（TF-3-G）、茶黄素-3'-没食子酸酯 （TF-3'-G） 和茶黄素-3，3'-没食子酸酯（TFDG）四种[58]。

在体外研究中，TFDG 能够抑制诱导型NO 合酶的表达，阻断 NF-κB 的活化，减少 IκB 和脂多糖诱导的转录因子NF-κB p65 和p50 亚基的核积累，从而阻止NF-κB 的激活[59]，有效预防巨噬细胞中炎症的产生。 茶黄素可以通过降低脂多糖诱导的IL-6 等关键因子的表达水平，抑制细胞内IκBα 蛋白降解并阻断了 RelA 的核易位（NF-κβp65）阻断NF-κβ 信号通路，从而发挥抑制炎症的作用[60-61]。 此外，茶黄素还能抑制 COX-2 表达，下调 TNF-α 的诱导作用， 阻断 iNOS、NF-κB 的表达，有效预防炎症[62]。 TF 处理可抑制叔丁基氢过氧化物诱导的原代小鼠软骨细胞合成代谢和分解代谢的不平衡[63]，TF 通过调节Keap1/Nrf2/HO-1 轴，保护软骨细胞免受凋亡和衰老，改善小鼠骨关节炎[64]。

研究证明TFDG 显著抑制三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的 NF-κβ 核定位增加，抑制细胞溶质NF-κB 激酶活性，并保留结肠组织中的关键因子 IκBα[65]，有效缓解炎症，保护肠道健康。 另外有研究表明[66-67]，茶黄素通过抑制NF-κB 等通路，减轻脑出血引起的炎症反应和脑损伤。 在大脑疾病方面，茶黄素能减弱帕金森病中神经炎症，为神经退行性疾病的治疗提供宝贵的治疗策略[68]。 TFDG还能有效阻止人牙龈细胞中IL-6 和趋化因子CXCL10 的表达[69-70]，有效预防牙周炎的产生。 茶黄素能够通过调节肠道菌群， 维持肠道免疫稳态和屏障功能完整性，从而缓解DSS 诱导的小鼠结肠炎。 在人结肠癌细胞中， 茶黄素抑制COX-2、TNF-α、iNOS、ICAM-1 和 NF-κB 等基因表达，表现出抗炎活性，对预防癌症有一定作用[71]。以上研究结果表明，茶黄素可作为预防和治疗炎症的补充治疗剂，具有潜在的药用价值。 但目前茶黄素仍未实现量产，难以大量供应。 同时茶黄素口服生物利用度低、作用机制不完善等因素使得关于茶黄素的研究仍需更加深入的探究。

4 总结与展望

近些年来随着茶叶功能性物质研究的不断深入，人们对茶叶抗炎功效及机制有了更多的了解。茶叶功能成分对炎症相关信号通路的调节作用呈现多通路多靶点， 通过调控多条信号通路共同作用使其发挥显著的抗炎功效。 为了提高炎症疾病患者的生活质量，可以考虑使用茶叶功能成分，因为它们具有多个靶点并且具有多效性。 茶叶功能成分能够有效缓解和清除机体炎症， 无明显的副作用，然而目前的研究还远远不够，如茶叶对炎症相关通路上下游信号因子影响的研究还不够深入，临床药理实验研究较少等。未来仍需更多研究去支持茶叶抗炎研究及相关产品的开发。 但毋庸置疑，喝茶能够减轻甚至清除身体炎症，茶叶无愧为21 世纪的健康之饮。