遗传性球形红细胞增多症合并Gilbert综合征1例报告

张玉姣， 郑 英，2， 王秀红， 蔡 颖， 马安林

1 中日友好医院 a.感染疾病科， b.病理科， c.检验科， 北京 100029；2 解放军联勤保障部队第九四〇医院 消化内科， 兰州 730050

1 病例资料

患者男性，26岁，因“反复全身皮肤及巩膜黄染26年”于2021年6月24日收住中日友好医院。患者在出生5个月时出现全身皮肤、巩膜黄染，尿色加深，未予重视。12岁时，再次因“皮肤及巩膜黄染”就诊于解放军总医院，腹部超声提示：慢性胆囊炎、胆囊结石(充满型)、脾肿大，未明确诊断。后就诊于北京儿童医院，查肝功能：DBil 38 μmol/L，IBil 206.3 μmol/L，ALT、AST、GGT、ALP均正常，血常规：WBC 11.7×109/L, RBC 2.53×1012/L， Hb 70 g/L，红细胞平均体积 74 fL， PLT 296×109/L，网织红细胞 11.23%，外周血涂片：可见球形红细胞；红细胞渗透脆性试验：开始溶血>0.66%(0.42%～0.46%)，完全溶血0.40%(0.32%～0.34%)，酸化甘油试验时间50 s(>290 s)，红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性正常，血红蛋白F碱变性试验正常：0.85(不支持地中海贫血)，直接和间接抗人球蛋白试验阴性，诊断为遗传性球形红细胞增多症，行脾切除术，保胆取石术，术后患者仍有反复全身及巩膜轻度黄染。本次住院前入职体检肝功能提示：TBil 55.24 μmol/L，DBil 13.28 μmol/L、IBil 41.96 μmol/L，腹部超声提示副脾4 cm，为进一步诊治门诊以“黄疸待查”收住中日友好医院感染疾病科。患者无皮肤瘙痒，生长发育及日常生活均正常，直系亲属中无类似情况。入院查体：生命体征平稳，全身皮肤、巩膜轻度黄染，无肝掌及蜘蛛痣，心肺未查及明显异常，腹部平软，左上腹可见长约8 cm横形陈旧手术瘢痕，肝脾未触及，墨菲征阴性，麦氏点压痛阴性，肠鸣音正常，移动性浊音阴性，双下肢无凹陷性水肿。血常规：WBC 9.66×109/L、RBC 4.8×1012/L、Hb 149 g/L、红细胞平均体积 84.4 fL，红细胞体积分布宽度47.7 fL、PLT 342×109/L，网织红细胞3.56 %(0.5%～1.5%)；外周血涂片：红细胞轻度大小不等，球形红细胞约占28%(图1)；肝功能：ALT 13 U/L、AST 15 U/L、TBil 71.37 μmol/L、DBil 20.71 μmol/L、ALP 41 U/L、GGT 17 U/L；LDH 191(100～250) U/L，尿含铁血黄素试验、尿常规、粪便常规、AFP、凝血、免疫球蛋白、HBsAg、抗-HCV、抗-HAV-IgM、抗-HEV-IgM、抗CMV-IgM、抗EBV-IgM、自身免疫性肝病抗体谱、抗核抗体谱均正常。患者黄疸特点是以IBil升高为主，且目前Hb正常，故行UGT1A1基因检测(图2)，结果示：(1)患者UGT1A1基因启动序列插入变异，使(TA)6TAA变异到(TA)7TAA，即由野生型UGT1A1*1变异到UGTA1*28；(2)位于外显子(exon)1的错义变异，c.211G>A，即UGT1A1*6杂合。启动子UGT1A1*28杂合突变与外显子UGT1A1*6共同杂合突变导致葡萄糖醛酸转移酶的活性降低，确诊为Gilbert综合征。同时行肝穿刺，病理提示(图3)：中央静脉周围少部肝细胞内见脂褐素沉积，符合Gilbert综合征。综合患者的所有病例资料，诊断为遗传性球形红细胞增多症合并Gilbert综合征。

注：红色箭头示球形红细胞，表现为密集的球状红细胞，中央淡染区丢 失；蓝色箭头示多染色性网织红细胞。

图2 基因检测结果Figure 2 Genetic testing results

注：中央静脉周围部分肝细胞内见脂褐素沉积。图3 肝脏病理结果(HE染色，×400)Figure 3 Liver pathological results (hematoxylin-eosin staining，×400)

2 讨论

遗传性球形红细胞增多症多为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传，人群发病率约为1/2000，遗传性球形红细胞增多症是位于第6号或第8号染体基因突变，由于红细胞的膜缺陷使其形态呈球形，在通过脾脏的时候被大量破坏，从而导致IBil升高为主的溶血性黄疸，典型的临床表现为贫血、黄疸、脾大，部分患者伴有胆石症[1]。Gilbert综合征通常认为是常染色体隐性遗传，也有研究认为它是常染色体显性遗传，具有不完全外显率，人群发病率为2%～20%，Gilbert综合征是位于2号染色体的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(uridine diphosphate glucuronosyl transferase, UGT)1A1基因突变，使UGT活性下降，因而肝细胞对IBil的处理能力下降，引起以IBil升高为主的先天性非溶血性黄疸，主要临床表现为慢性、间歇性高间接胆红素血症，无溶血及肝脏疾病表现[2-3]。遗传性球形红细胞增多症与Gilbert综合征是由不同基因突变引起的遗传性疾病，虽同时罹患的概率极低，但国内外均有报道，仍需引起临床重视[4]。

高间接胆红素血症常见于溶血性黄疸及UGT1A1基因突变[5]。UGT1A1基因突变所致的疾病，主要是Gilbert综合征和Crigler-Najjar综合征(Crigler-Najjar syndrome，CNS)[6-7]。按UGT1A1活性划分，Gilbert综合征患者肝脏中的UGT1A1活性约为正常人的30%[8]，CNS Ⅱ型UGT1A1活性约为正常人的10%，CNS Ⅰ型UGT1A1活性大多缺失或低于正常人的1%[6]。溶血性黄疸的TBil水平常不高于85.5 μmol/L[9]，Gilbert综合征患者的TBil水平为17.1～102. 6 μmol/L，CNS Ⅱ型患者TBil水平为102. 6～342 μmol/L,CNS Ⅰ型患者TBil水平为342～769. 5 μmol/L[10]。该患者12岁时在儿童医院查DBil 38 μmol/L，IBil 206.3 μmol/L，远高于遗传性球形红细胞增多症所致的溶血性黄疸的胆红素水平。虽然患者明确诊断为遗传性球形红细胞增多症并行脾切除术，但是随诊发现患者黄疸始终存在，本次住院查TBil 71.37 μmol/L、DBil 20.71 μmol/L。患者网织红细胞比例增多，提示患者仍有溶血；但是患者脾脏已经切除，血常规中RBC、Hb基本正常，LDH在正常范围内，说明溶血程度并不严重，此时的溶血程度与目前TBil、IBil升高的比例也不相符，单纯用遗传性球形红细胞增多症所致的溶血性黄疸不能完全解释。高间接胆红素血症还常见于UGT1A1基因突变。对该患者的UGT1A1基因进行筛查，发现患者存在UGT1A1*28与UGT1A1*6共同杂合突变，这也是Gilbert综合征在我国汉族中较为广泛的突变基因[11]。综上，考虑患者14年前出现的极高程度的IBil是由肝前性IBil生成过多(红细胞破坏增加)及肝性IBil转化减少(UGT1A1基因突变)共同引起。

从该病例的诊断过程中总结，高间接胆红素血症要结合患者的临床表现，综合筛查患者是否存在溶血及UGT1A1基因异常。溶血性黄疸要考虑到遗传性溶血性贫血、获得性溶血性贫血，UGT1A1基因异常要考虑到Gilbert综合征、CNS。当胆红素升高水平与所考虑疾病不相符时，要注意是否存在多种疾病的重合。对于遗传性球形红细胞增多症的患者，脾切除是有效的治疗方法，术后球形红细胞虽依然存在，但红细胞寿命延长，可使黄疸减轻、Hb上升[1]； Gilbert综合征目前认为是良性病变，暂无需特殊治疗[2]。由于遗传性球形红细胞增多症和Gilbert综合征都是遗传性疾病，因此给予患者及时、正确的诊断，可给他们未来的优生优育提供指导。

伦理学声明：本例报告已获得患者知情同意。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：张玉姣、郑英参与病例资料分析并起草文章;王秀红、蔡颖、马安林参与修改文章关键内容。