2016—2020年济南市肺结核患者耐药情况分析

蔡俊丽 景睿 张文茜 武鸿燕 刘晓华

耐药结核病，尤其是耐多药结核病由于治疗周期长、治疗效果差、不良反应大，以及治疗费用高等，给患者和社会带来了沉重的负担[1-2]。同时，耐多药结核病易进展为广泛耐药结核病，进一步增加了患者治疗失败和死亡危险，严重阻碍全球消除结核病的进程[3]。近年济南市结核病发病例数始终居法定报告甲、乙类传染病的前3位[4]，为进一步了解济南市肺结核耐药情况，本研究对2016—2020年济南市肺结核患者耐药情况进行分析。

对象和方法

一、研究对象

收集2016年1月1日至2020年12月31日济南市肺结核患者耐药筛查数据，数据均来自《中国疾病预防控制信息系统》子系统《结核病管理信息系统》。患者资料包括患者的性别、年龄、职业、户籍、患者分类(初治患者和复治患者)、患者现居住地、结核分枝杆菌培养结果、药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果和耐药确诊情况等信息。

共纳入可疑耐药肺结核患者3109例，其中进行耐药筛查患者1306例(筛查对象包括新涂阳患者与高危人群，其中高危人群包含复发、返回、初治失败、复治失败、2和3个月末痰涂片阳性和其他的人群分类)。排除非结核分枝杆菌感染(41例)、结核分枝杆菌培养阴性(33例)、未行培养(89例)和菌株被污染(2例)及未做抗结核药敏试验与信息不全(37例)的患者，最终纳入结核分枝杆菌痰培养阳性且抗结核药敏试验结果不重复的患者1104例。

二、药敏试验

参照《结核病实验室检验规程》[5]，采用结核分枝杆菌改良罗氏固体培养或BACTEC MGIT 960液体培养表型耐药检测方法对8种抗结核药物进行药敏试验，即利福平(RFP)、异烟肼(INH)、乙胺丁醇(EMB)、链霉素(Sm)、卡那霉素(Km)、卷曲霉素(Cm)、阿米卡星(Am)、氧氟沙星(Ofx)。以H37Rv标准株作为对照株，观察菌落在培养基上的生长情况，若含药培养基上生长的菌落数除以对照培养基上生长的菌落数≥1%，则报告对该抗结核药物耐药。

三、相关定义

初治患者是指有下列情况之一：(1)从未因结核病应用过抗结核药物治疗的患者；(2)正在进行标准化疗方案规律用药而未满疗程的患者(登记分类以治疗开始时为准)；(3)使用抗结核药物治疗≤1个月的患者。复治包括因结核病不合理或不规律服用抗结核药物治疗≥1个月的患者、初治失败、复发和返回的患者[6]。

耐药分类定义中，总耐药是指药敏试验中至少对一种抗结核药物耐药；单耐药是指仅对1种一线抗结核药物耐药；耐多药是指至少同时对利福平和异烟肼耐药；准广泛耐药是指在耐利福平或耐多药基础上对任意氟喹诺酮类药物耐药。

四、研究内容

对济南市2016—2020年肺结核耐药分布情况、不同年份耐药趋势与发生耐药的影响因素进行分析。研究资料采用双人导出、整理、核对，严格对每一个环节进行质量控制。收到的每批药敏培养基预先使用国家结核病参比实验室提供的质控菌株ATCC27294进行质量控制，每批药敏试验测定时均加入1株H37Rv作为敏感对照，培养箱内实际温度应保持在(36±1) ℃。当高稀释度菌液(10-4mg/ml)在对照改良罗氏培养基生长的菌落数少于20个时，应从对照培养管传代后重新进行试验。对于填报不完全的情况，要追溯到原填报单位进行沟通、核实并补充。

五、统计学处理

采用Excel 21.0软件建立数据库，采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料呈偏态分布时，以“M(Q1，Q3)”描述；计数资料采用“例数”和“百分率(%)”描述，组间差异的比较采用χ2检验，肺结核耐药率的时间变化采用趋势χ2检验，运用单因素和多因素logistic回归模型分析影响肺结核患者产生耐药的因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、肺结核患者基本情况

1104例患者中，男性805例，占72.92%；女性299例，占27.08%；年龄范围14～95岁，中位年龄52(33，67)岁；以农民和民工为主(582例)，占52.72%。初治患者950例(86.05%)，复治患者154例(13.95%)。

二、肺结核患者耐药筛查情况

1104例患者中，耐药患者274例，总耐药率为24.82%。其中，单耐药112例，单耐药率为10.14%；耐多药85例，耐多药率为7.70%；准广泛耐药17例，准广泛耐药率为1.54%。初治患者和复治患者的总耐药率分别为21.47%和45.45%；单耐药率分别为9.37%和14.94%；耐多药率分别为6.11%和17.53%；准广泛耐药率分别为0.95%和5.19%。复治患者总耐药率、单耐药率、耐多药率、准广泛耐药率均高于初治患者，差异均有统计学意义(χ2值分别为40.840、14.810、24.350、15.768，P值均<0.001)，在其他耐药(对利福平和异烟肼均不耐药的其他耐药形式)方面，差异无统计学意义(χ2=1.940，P=0.164)。见表1。

三、不同年份肺结核患者耐药情况

四、不同人口学特征肺结核患者耐药情况比较

单因素分析结果显示，肺结核患者在年龄、居住地和患者分类方面的耐药率差异均有统计学意义，在性别和职业方面耐药率差异无统计学意义。见表3。

五、肺结核患者发生耐药的多因素logistic回归分析

以是否耐药为因变量，以单因素分析中差异有统计学意义的变量，包括年龄、居住地与患者分类纳入logistic回归模型。自变量及因变量赋值见表4。结果显示，年龄21～40岁、复治患者发生耐药的风险增加。以年龄≤20岁为参照，21～40岁的肺结核患者发生耐药的风险是≤20岁年龄组患者的4.394倍，复治患者发生耐药的风险是初治患者的3.276倍。见表5。

讨 论

本次调查结果显示，2016—2020年济南市肺结核患者的总耐药率为24.82%，低于全国第五次结核病流行病学抽样调查报告的36.8%[7]和Kumar等[8]调查印度西北部某区的53.2%，但高于山东省2004年第2次结核病耐药监测的19.4%[9]，山东省青岛地区的22.5%[10]，以及山东省2006—2015年农村地区的24.1%[11]，提示济南市肺结核耐药形势仍不容乐观。同时，本研究的耐多药率为7.70%，也高于全国第五次结核病流行病学抽样调查的6.8%[7]，山东省第2次结核病耐药监测的4.4%[9]，以及山东省青岛地区报告的4.69%[10]。可能原因是自2016年后，济南市卫生行政部门加大高危耐药结核病人群筛查范围，且随着药敏试验、菌种鉴定和分子生物学诊断等新技术的广泛应用，实验室诊断能力显著提高，以及耐药结核病的监测系统不断完善，提高了济南市耐多药结核病诊断水平。

表1 济南市肺结核患者耐药分布情况

表2 2016—2020年济南市肺结核患者耐药情况

表3 不同人口学特征肺结核患者耐药情况的比较

表4 多因素logistic回归分析变量赋值情况

表5 济南市肺结核患者发生耐药的多因素logistic回归分析

续表5

本研究显示，2016—2020年济南市结核分枝杆菌总耐药率呈下降趋势，由2016年的50.00%下降到2020年的23.13%。这与杭州市2014—2018年、大连市2012—2018和湖南省2014—2018年报告的肺结核耐药下降趋势基本一致[12-14]。说明济南市近年来结核病管理工作取得一定成果。分析原因可能为，近5年来济南市耐药结核病防控体系和保障体系不断完善，加之当前耐药结核病的诊断领域出现多种新型诊断技术和方法，快速诊断、及时治疗，降低了患者发生耐药的风险，同时遏制了耐药菌株的传播[15]。考虑到2019年后济南市开始实施分子生物学检测方法，提高了病原学阳性率，病原学阳性患者例数的提高，扩大了患者基数，耐药率也会相应降低。

logistic回归分析结果显示，21～40岁年龄组患者耐药风险是年龄≤20岁组患者的4.394倍，与国内其他研究结果基本一致[16-17]，可能与21～40岁这一年龄段为青中年患者，学习、工作、生活压力较大，加之对结核病公共卫生重要性认识不足，常在治疗好转后中断疗程。同时青中年也是社会的中坚力量，社会活动较多，人群流动性较大，增加了耐药结核病传播的风险[18]。值得注意的是，61岁以上患者肺结核耐药风险也较高，可能的原因是随着年龄增加，机体各方面免疫功能下降，同时伴有多种慢性疾病，使得潜伏感染重新激活[19]。因此，应加强青中年人群耐药肺结核的防治，并且也要意识到降低老年群体耐药肺结核发生率的重要性。本研究显示，复治患者的总耐药率(45.45%)、单耐药率(14.94%)、耐多药率(17.53%)和准广泛耐药率(5.19%)均明显高于初治患者(21.47%、9.37%、6.11%和0.95%)，且复治患者发生耐药的风险是初治患者的3.276倍，说明复治是肺结核患者发生耐药的危险因素，这与国内外研究结果一致[20-22]。结核病复治患者往往病情重、易传染，加之患者第一次未经过系统、有效、规律的治疗，导致结核分枝杆菌菌株发生变异，产生继发性耐药[23]。因此，在抗结核治疗过程中，应加强对初治患者的规范化治疗和管理，避免初治患者因不规范用药、低服药依从性与治疗方案不合理等出现治疗中断而进展为复治患者，增加肺结核耐药甚至耐多药的风险。

综上所述，2016—2020年济南市肺结核总耐药率呈下降趋势，表明本市耐药肺结核的防控取得了一定的成效，但耐药形势仍不容乐观。卫生行政部门要落实好重点人群的防控管理措施，重点关注年龄在21～40岁患者与复治肺结核患者，及时发现和规范管理，有效遏制耐药结核病的流行。