清热化湿方联合化疗治疗湿热蕴脾型进展期胰腺癌临床疗效观察*

杨兆硕，厉天瑜，鲍旭霞，范越，仇冬则

复旦大学附属中山医院 上海 200032

胰腺癌是临床死亡率最高的消化道恶性肿瘤之一，胰腺癌发病率仍呈逐步增长趋势，死亡率居于全球恶性肿瘤第4位[1]。胰腺癌发病隐匿，仅有15%～20%胰腺癌患者可以接受根治性手术治疗。同时胰腺癌患者容易复发转移，确诊时超过90%患者存在转移灶或局部进展，5年生存率约9%[2]。中医药在提高胰腺癌患者体力状态[3]、延长中位生存期、减轻放化疗反应[4]、提高生活质量[5]方面都发挥了重要的作用。

本课题组在前期临床实践中发现清热化湿方能够改善湿热蕴脾型胰腺癌的体力评分、生活质量。本研究通过回顾性分析217例湿热蕴脾型胰腺癌患者，进一步评估清热化湿方在进展期胰腺癌患者的临床价值。

资料与方法

1 一般资料

2 纳入、排除标准

2.1 纳入标准 ①均经病理组织学或细胞病理学确诊为胰腺癌；②存在1个及以上可评估和测量的病灶；③治疗前血常规、肝功能（胆红素，间接胆红素，直接胆红素，谷草转氨酶，谷丙转氨酶）、肾功能（肌酐、尿素氮、尿酸）、心电图在正常范围；④年龄 18～85岁；⑤卡氏（Karnofsky）评分≥70分；⑥符合湿热蕴结型胰腺癌诊断标准，诊断标准[6]参考《恶性肿瘤中医诊疗指南》中胰腺癌湿热蕴结诊断标准：上腹部胀满不适或胀痛，发热缠绵，口渴而不喜饮，或见黄疸，小便黄赤，口苦口臭，便溏味重，心中懊侬，舌红苔黄或腻，脉数。

2.2 排除标准 ①双原或多原发肿瘤及病理学不明确的患者；②接受过其他中药及化疗方案治疗；③治疗前已接受过手术、放疗或粒子照射等治疗；④研究资料不全的患者；

最终纳入本研究的病人的化疗方案剂量及用法参考NCCN胰腺癌临床实践指南（2011）[7]。纳入本研究人群均重复疗程直至疾病变化、出现不可耐受不良反应或患者拒绝治疗。

3 治疗方案

本课题分为2组。A组化疗组，化疗方案包括指南推荐：吉西他滨、奥沙利铂、顺铂、伊立替康为基础的化疗方案。B组中药组，治疗为化疗联合清热化湿方治疗，清热化湿方组成：白花蛇舌草30g，鸡内金15g，制大黄6g，薏苡仁20g，山药20g，蛇六谷15g，白术10g，甘草6g，陈皮10g。水煎服，1剂/d，分2次服用，每次100mL。中药组在化疗基础上增加清热化湿方，1剂/d，分2次服用。服用至化疗周期结束或患者不能耐受或随访至终点。治疗前完善相关检查，行血常规、肝肾功能、电解质、心电图、心脏标志物检查，出现3/4级毒性者延迟化疗周期进行治疗，待患者各项指标符合化疗标准后进行下个疗程的化疗。

4 观察指标及随访

本研究主要观察指标为2组患者治疗后临床疗效评估。次要观察指标为生活质量评分、中医临床症状、不良反应。

4.1 临床疗效评估 结果参照RECIST 1.1[8]标准分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）及疾病进展（progressive disease，PD），CR+PR为客观有效率（objective response rate，ORR）。

4.2 不良反应 通过血常规及肝、肾功能等检查以及临床观察，参照PRO-CTCAE[9]标准，记录治疗过程中出现的3/4级不良反应事件次数。结合住院病历、门诊病历及微信随访，对病人相关临床数据进行录入。记录患者疾病进展及死亡时间、治疗效果及3/4级不良反应事件发生情况。4.3 卡氏（Karnofsky）评分 采用 Karnofsky （KPS）评分[10]治疗前和治疗疗程结束分别作为KPS评分定位点。

4.4 中医临床症状 中医临床症状根据中药新药临床研究指导原则[11]（试用）观察记录中医症状，治疗前和治疗疗程结束分别作为观察定位点。

疗效指数（n）=[（疗前积分 - 疗后积分）÷疗前积分]×100%。临床痊愈：治疗前和治疗疗程结束后症状评分减少>90%；显著改善：治疗前和治疗疗程结束后症状评分减少>70%；有效：治疗前和治疗疗程结束后症状评分减少>30%；无效：治疗前和治疗疗程结果后症状评分减少不足30%；总有效率：[（临床痊愈+显效+有效）/人数]×100%。

江西省委、省政府领导高度重视采砂管理工作，省领导多次就采砂管理工作作出批示。省政府成立了分管副省长任组长的采砂管理工作领导小组，协调处理采砂管理的相关问题。南昌市成立了以市长为组长、五位市领导为副组长的采砂管理领导小组，单独设立市采砂办，协调水利、公安、交通等部门进行联合执法，联合执法有力地查处了一批渎职受贿公职人员；九江市抽调各部门和下辖市县力量组建采砂办，专门成立参照公务员管理的九江市河道采砂管理局，对湖区采砂实行统一管理。

5 统计学分析

采取SPSS 22.0统计软件包进行生存分析并绘制Kaplan-Meier曲线。计数资料采用率（%）来表示，组间比较采用卡方检验、非参数检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

6 样本量计算

本研究基于生存期进行样本量计算，预计晚期转移性胰腺癌肿瘤患者中位生存期为6个月[2]，化疗组的中位生存期为6个月，预计中药+化疗组的生存期为11个月，计划入组时间24个月，随访时间为60个月，预计两组脱落率均为5%，中药组和化疗组的比例设置为1：1。设置检查水准为0.05，把握度为0.90。根据PASS 11 软件计算样本量为189例。

结 果

1 临床特征

217例病人中，接受单纯化疗的病人110例，接受中药+化疗治疗的病人107例。化疗组和中药组患者中位年龄分别为63岁（36～81岁）和62岁（34～84岁）。根据AJCC（第8版）分期标准，其中化疗组局部进展期为35（31.8%）例，远处转移为75（68.2%）例。中药组患者局部进展期为34（31.7%）例，远处转移为73（68.2%）例。各组患者主要转移的脏器为肝、肺、腹膜淋巴结及其他脏器。2组患者在基线数据比较，差异均无统计学意义（P均>0.05，见表1）。

表1 临床资料特征及基线数据

2 客观缓解率疗效

2组比较差异无统计学意义（P=0.15，见图2）。化疗7例因后续治疗在外地完成，6例病情变化无法及时评估，记为无法评估；其余患者CR 0例，PR 28例，SD 33例，PD 36例。B组6例因化疗2个周期后不能耐受拒绝治疗，7例在外地治疗无法及时评估，记为无法评估；其余的患者CR 0例，PR 24例，SD 31例，PD 39例。2组治疗客观有效率分别为25.4%和22.4%（P=0.93，见表2）。中药组与化疗组相比客观缓解率无显著统计学差别。截止最后随访日期2020年9月30日。

表2 化疗组和中药组的进展期胰腺癌患者的客观缓解率比较

3 安全性

化疗期间，化疗组中有53例发生3/4级不良反应事件（157次），其中最常见3/4级不良反应为中性粒细胞减少（31.8%）、周围神经毒性（24.5%）、纳差（19%）、感染性发热（14.5%）及血红蛋白减少（11.8%）。中药组有45例发生3/4级不良反应事件（115次），其中最常见3/4级不良反应为中性粒细胞减少（30.8%）、周围神经病变（15.9%）、感染性发热（11.2%）及血红蛋白减少（9.3%），患者治疗过程中出现≥3级不良反应事件，经对症支持治疗后均可耐受后续化疗。两组患者3/4级不良反应发生率比较，纳差发生率中药组显著低于化疗组，差异有显著统计学意义（P=0.03，见表3）。其余方面差别均无统计学意义（P>0.05，见表3）。在使用细胞刺激集落因子比例上，化疗组和中药组分别为42.7%和30.8%，两者无显著统计学差异（P=0.07，见表3）。

表3 接受化疗组和接受中药组的进展期胰腺癌患者的不良反应和使用粒细胞集落刺激因子比较

4 KPS评分

治疗前，中药组与化疗组的KPS评分无显著统计学差异（P>0.05）。治疗后，中药组及化疗组的KPS评分均有一定的升高，但中药组显著高于化疗组，中药组总改善率（79.4%）显著优于化疗组（50.9%）。具有统计学意义（P<0.001，见表4）。总改善率=（显著改善+改善+稳定）/总人数。

表4 接受化疗组和接受中药组的进展期胰腺癌患者的体力评分改善比较

5 中医临床症状改善

化疗组在治疗前和治疗疗程结束后中医症状评分，临床痊愈0例，显著改善0例，有效38例，无效72例，总有效率为34.5%。中药组临床痊愈0例，显著改善1例，有效65例，无效41例，有效率为61.6%。中药组有效率显著高于化疗组，两者比较有显著统计学差异（P<0.001，见表5）。

表5 接受化疗组和接受中药组的进展期胰腺癌患者的中医临床症状改善比较

讨 论

胰腺癌仍是恶性程度最高的消化道恶性肿瘤之一。发病隐匿，大部分患者发现时已属于中晚期，手术是根治性治疗胰腺癌的首选方式，但仅有约15%～20%的患者可行手术切除。对于不能切除的中晚期患者以放化疗主要治疗方法。但因胰腺癌恶性程度高，尽管化疗能够显著延长患者的生存期，但因中晚期胰腺癌患者KPS评分较低，血液系统及肝肾功能储备功能有限，晚期胰腺癌患者标准化疗周期较长，易出现血液、肝肾功能不良反应，大约50%的患者需要延迟或减少化疗药物剂量。因此寻找有效、安全的综合治疗方案是目前临床的迫切需求。

临床研究表明胰腺癌患者中湿热证患者占比超过80%[12]，胰腺癌常见症状调查[13]显示超过80%的患者症状包括：腹胀、腹泻、黄疸、舌苔黄腻为胰腺癌的核心症状。因此“湿热蕴结”为胰腺癌的核心病机，“清热化湿、行气通腑”为胰腺癌的核心治疗原则[14]。本研究组在前期临床实践中也发现，湿热患者占临床患者的大多数，因此自拟清热化湿方治疗湿热蕴结型中晚期胰腺癌，方中白花蛇舌草、鸡内金为君，清利湿热，健脾益气，湿去则脾运有权，脾健则湿邪得解；制大黄、蛇六谷、薏苡仁为臣，健脾化湿、破血祛瘀。君臣配伍，清利下焦湿热，使邪气有出路，癥瘕积聚得散。山药、白术、陈皮理气行滞，主取调畅中焦使补而不滞，又取血随气行而淤血自除之意。甘草为使药，有补脾和中，缓急止痛，调和诸药的作用。现代药理研究也证明，白花蛇舌草[15]、大黄[16]、蛇六谷[17]、薏苡仁[18]、白术[19]具有抑制胰腺癌细胞生长，抑制胰腺癌细胞上皮间质转化、调节肿瘤微环境抑制肿瘤转移的作用。

在安全性方面，两组患者3/4级不良反应发生率比较，除了在纳差方面，其他方面差异均无统计学意义（P>0.05）。化疗组最常见的不良反应为：中性粒细胞减少（31.8%）、周围神经毒性（24.5%）、纳差（19%）、发热（14.5%）；中药组最常见的不良反应为：中性粒细胞减少（30.8%）、周围神经病变（15.9%）、感染性发热（11.2%）及血红蛋白减少（9.3%）；说明中药组能够显著减少患者纳差的发生，进一步改善患者进食障碍。在使用细胞刺激集落因子比例上，中药组和化疗组分别为42.7%和30.8%，中药组显著优于化疗组，说明中药组能够减少患者化疗延迟，提高化疗完成率。在KPS评分上，中药组（79.4%）显著优于化疗组（50.9%），两者比较有统计学差异（P<0.001，见表2-4），说明清热化湿方能够显著改善患者体力评分。同时在中医临床症状改善方面，中药组（61.6%）显著优于化疗组（34.5%）。说明中药组显著改善中医临床症状评分，提高患者生存质量。清热化湿方的治疗作用不体现在缩小可测量病灶，更重要的是延长患者带瘤生存时间，减少化疗副作用，提高患者生存质量。

综上所述，基于回顾性研究的初步结果，清热化湿方联合化疗较化疗生存获益相当，副作用显著减少，体力评分显著提高，中医临床症状显著改善。如何探索进一步中药治疗方案，如探索不同证型患者不同中医治疗方案[20-21]，中医证候积分与临床缓解率的关系，值得持续关注并探索[22]。总体来说，本研究为单中性、回顾性研究，纳入病例数尚少，随访时间较短，有待扩大样本量及开展前瞻性研究更客观地验证清热化湿方在进展期胰腺癌的应用价值及优势。