国家中药质量标准中含款冬花成方制剂的归纳与分析△

李安平，高坤，杨平荣，师彦平

1.中国科学院 兰州化学物理研究所 中国科学院西北特色植物资源化学重点实验室/甘肃省天然药物重点实验室，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省药品检验研究院 国家药品监督管理局中药材及饮片质量控制重点实验室，甘肃 兰州 730000；3.中国科学院大学，北京 100049；4.兰州大学 化学化工学院，甘肃 兰州 730000；5.甘肃省药品监督管理局，甘肃 兰州 730000

国家药品标准是国家为保证药品质量所制定的质量指标、检验方法及生产工艺等技术要求。国家中药质量标准包括国家药品监督管理局颁布的《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）、《国家中成药标准汇编》（中成药地方标准上升国家标准）、《中华人民共和国卫生部药品标准·中药成方制剂》《新药转正标准》等药品标准及经国家药品监督管理部门核准的药品注册标准等[1]。

中药款冬花基原为菊科（Compositae）款冬属（Tussilago）植物款冬Tussilago farfaraL.的干燥花蕾[2]。中文别名莵奚、橐吾、虎须、八角乌、艾冬花、连三朵、岗嘎冲（蒙语）、渣涧木（藏语）等[3]，为临床常用中药。传统中医药典籍中，款冬花始载于《神农本草经》：“味辛温。主咳逆上气，善喘，喉痹，诸惊痫，寒热邪气”[4]。自1963 年《中国药典》第2版颁布实施以来，历版《中国药典》均将款冬花作为中药材收载，《中国药典》2020年版炮制品项下收载有净制款冬花及蜜款冬花，归肺经，主要用于新久咳嗽、喘咳痰多、劳嗽咳血[2]。基于款冬花的药用价值，研究者采用紫外、红外、质谱、核磁共振及X射线衍射等分析技术对其化学组成进行系统研究，分离鉴定出萜类、有机酸、类黄酮、生物碱、色酮等约175 个化学成分[5]。药理研究发现，款冬花除镇咳平喘外，还具有抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗氧化、神经保护、调血脂、抗衰等多种功能[6‑18]。

本文对国家中药质量标准收载的64 种含款冬花的成方制剂进行归纳总结，针对其处方药味、配伍、剂型、功能主治、禁忌证等进行分析，为开发款冬花药用价值、开展含款冬花制剂处方配伍研究、提高完善制剂的质量标准提供参考。

1 处方组成

1.1 药味数量

在中医药理论指导及辨证论治的前提下，通过中药配伍组成方剂应用于临床是中医治疗疾病的特色，方剂的最小元素为单味中药。我国古代典籍中记载的处方药味多在10味以下，《伤寒论》所载112个处方平均每方药味4.8个[19]，《金匮要略》所载201个处方平均每方药味4.6个。中药组方应专而精，使药味按君、臣、佐、使各司其职。若配伍严谨、组方精当，虽寥寥数味却药力专注；若用之不当，药味众多却互相牵制，影响疗效，同时也造成资源浪费，增加患者经济负担[19]。对64 种含款冬花的成方制剂的药味数量进行统计，结果见表1。组成处方药味少于16 味的占75%，且以11～15 味组方最多，占47%。含30 味以上的大处方仅有3 个。可见，大部分处方基本符合组方精炼的原则。但与经典处方药味数量相比，很多处方的药味仍有精简的可能。

表1 含款冬花的成方制剂的中药味数

1.2 药对

药对也称对药，是临床中药配伍中相对固定的2味药物的搭配形式，可起到减毒增效的效果[20]，包含了历代医家的智慧与临证经验，尤其经典药对更非一日而成。款冬花常与紫菀、百合、苦杏仁、白前、五味子等组成药对并应用于方剂配伍。对64 个含款冬花成方制剂的药对应用情况进行统计，结果见表2。款冬花‑苦杏仁及款冬花‑紫菀药对应用较广，进一步研究药对的协同作用机制及发挥作用的物质基础可以为含款冬花中药新药的创制提供借鉴。

表2 含款冬花常用药对的处方统计

1.3 款冬花剂量

中药成方制剂标准中未标明款冬花投料量的处方有13 个，占总数的20.31%。按照处方和制法，可以准确折合成款冬花每日服用量的处方有18 个，结果见表3。与《中国药典》2020 年版推荐的款冬花饮片日服用量5～10 g 相比，成方制剂折合款冬花的日服用量最高达推荐最低剂量的1/2，最低不足推荐最低剂量的1/100，剂量差异较大。

表3 含款冬花的成方制剂中款冬花折合日服药量统计

2 剂型和制法

2.1 处方中款冬花饮片的类型

《中国药典》2020 年版中款冬花饮片炮制项下仅收载有净制及蜜炙2 种，分别称为款冬花、蜜款冬花。处方中投料用饮片应规定其炮制方法。梳理64个成方制剂处方中款冬花饮片的类型，结果见表4。净制饮片应用最多，占75%，蜜炙饮片应用占17%，但还有炒、炙等表述，不符合《中国药典》2020 年版中款冬花项下有关规定，是标准误写、投料误用，还是相关品种有特殊规定应予以明确。而止嗽化痰丸、虫草川贝止咳膏、咽炎片等处方中描述的“制款冬花”，并未写明具体的炮制方法，也易造成各企业间及同企业的批间投料差异，最终影响产品质量稳定性。

表4 处方应用的款冬花饮片类型

2.2 制剂剂型

国家中药标准收载的含款冬花的成方制剂剂型均为口服制剂，包括丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂、煎膏剂及合剂（口服液）、糖浆剂等液体制剂，均属于传统剂型，结果见表5。其中丸剂最多，占比39%。近年来，脂质体、超微粉碎、缓控释药体系、纳米微针等新剂型在改善药物生物利用度、提高患者依从性方面具有先进性，进一步研究或可应用于含款冬花的成方制剂的改良[21]。

表5 含款冬花成方制剂的剂型

2.3 款冬花的提取方法

成方制剂提取方法是影响药品质量和疗效的关键参数。采用不同的提取方法，提取效率和入药成分在种类及浓度上均有差异。对含款冬花的中药成方制剂中款冬花的提取方法进行分析，结果见表6。有54%采用将款冬花粉碎成细粉直接入药，剩余46%则采用溶剂提取方法。其中，34%采用传统水煎提取法，其物质基础应与古代典籍中记载的含款冬花制剂相近。但20%的制剂则采用有机溶剂渗漉、回流、浸渍等方式进行提取，其物质基础显然与细粉、水提液不同，其差异性值得研究。尤其泻白丸、泻白糖浆，止咳橘红丸、止咳橘红口服液，橘红丸、橘红片、橘红胶囊等同组方不同剂型的药品，因为制备方法不同，制剂成分可能存在差异，而功能主治项描述则完全相同，合理性值得探究。

表6 含款冬花的成方制剂中款冬花的提取方法

3 质量标准

在国家标准收载的64 种含款冬花的成方制剂中，除性状和一般检查项目外，未设置专属性检验项目的成方制剂有44 种，占68.75%。可见，国家药品质量标准从项目设置看，对药品质量的评价性作用还比较有限，质量监管风险较大，亟须提高和完善。

3.1 鉴别项目

在国家标准收载的64种含款冬花的成方制剂中，设置有款冬花专属性鉴别的方法，主要包括显微鉴别和薄层色谱鉴别2 种，结果见表7。显微鉴别主要判断标准为花粉粒球形，淡黄色，直径约32 μm，外壁有刺、较尖，适用于将款冬花粉碎成细粉入药的制剂。薄层鉴别项目以款冬花对照药材为对照，供试品薄层色谱相应位置上应检出与对照药材色谱相应的斑点。该方法可用于以细粉入药或提取入药的成方制剂。但国家标准中，仅有3个含款冬花的成方制剂中设置了该项目。而川贝雪梨糖浆、川贝雪梨膏、复方桔梗止咳片等，处方中仅有包括款冬花在内的5 味药。根据中成药质量标准制定原则，专属性鉴别项目应涵盖处方中2/3以上的药味，然而由于上述成方制剂的质量标准制订年代比较久远，受当时认识和条件的限制，质量标准项目设置相对简单，已经不适用于当前药品质量监管工作的需要，亟须提高完善。

表7 含款冬花的成方制剂专属性鉴别项目

3.2 含量测定项目

款冬酮是款冬花的特征性倍半萜类成分，可作为评价药品质量的标志性成分，《中国药典》2020年版中款冬花药材和饮片的质量标志物均为款冬酮。但在国家药品标准收载的64 种含款冬花的成方制剂中，均未见款冬酮含量测定项目。根据质量标准制定经济合理的原则，对于方中主药、贵细药、投料较少的药味，应当设置相应的含量测定项目。建议对以款冬花为君药或者处方中款冬花投料较少的成方制剂开展标志性成分款冬酮的含量测定研究，有选择性地纳入质量标准中，以便有效地反映款冬花在成方制剂生产中的投料状况。

3.3 肝毒性吡咯里西啶类生物碱（PAs）限量检查项目

PAs 广泛存在于多种植物中，此类生物碱，如吡咯啶环1，2 位为双键则具有肝脏毒性，称为肝毒性吡咯里西啶生物碱（HPAs），可引起不可逆的肝细胞损伤，并导致肝窦阻塞综合征、肝巨细胞症、肝纤维化及肝硬化等不良后果[22]。款冬花含有的HPAs 主要包括克氏千里光碱（senkirkine）、千里光宁碱（senecionine）及其N‑氧化物（N‑oxide‑senecionine）等[23]。生品款冬花中克氏千里光碱质量分数约为40 μg·g-1，千里光宁碱和N‑氧化千里光宁碱质量分数约为1 μg·g-1，炮制过程可影响HPAs的含量，蜜炙后N‑氧化千里光宁碱和克氏千里光碱含量呈下降趋势，千里光宁碱呈上升趋势，PAs类化学成分总质量分数约为20～100 μg·g-1[24]。PAs在国际上受到严格管控，欧洲药品管理局下设的草药委员会将中草药中摄取PAs的安全剂量制定为0.35 μg·d-1，按《中国药典》2020年版推荐的款冬花每日服用剂量5～10 g计算，每日口服款冬花导致的PAs摄入量为200～1000 μg，远远超过欧盟制定的安全标准，如服用周期较长或经常服用，存在较大的用药风险[25]。目前，款冬花及其炮制品中含有的HPAs带来的用药安全风险被逐渐认识并受到关注，但《中国药典》2020 年版（一部）收载的款冬花及其炮制品及国家药品标准收载的款冬花相关成方制剂项下，没有对该类成分的限量控制和风险提示，长期服用该药存在较大的用药安全风险，建议在药材标准中尽快补充建立对HPAs的限量检查及服用的风险提示，对含款冬花的成方制剂开展HPAs限量研究，完善质量标准，保障人民用药安全。

4 功能主治

整理含款冬花的成方制剂的功能主治，结果见表8。有止咳定喘表述的占94%，有化痰祛痰表述的占83%，有清肺、润肺、宣肺或类似表述的占62%，可见，款冬花主要应用于此类病症。另外，款冬花还可与其他药味组方，应用于理气、疏风、养阴、散寒、清热、消炎、生津利咽等。

表8 含款冬花的成方制剂的功能主治

5 注意事项及禁忌证

含款冬花成方制剂的注意事项及禁忌证主要包括饮食禁忌、病症禁忌及孕妇禁用，结果见表9。建议在服用期间严格遵守禁忌。在64 项质量标准中，有45 个成方制剂没有任何禁忌证、注意事项或不良反应记录，但处方、用法却与有相应规定的药品类似。提示上述45 个成方制剂缺乏用药安全性相关的研究，存在较高的服药风险，对于此类药品应加强禁忌证、过敏反应、不良反应的研究，从而降低用药风险，提高患者服药安全性。

表9 含款冬花的成方制剂的注意事项

6 结语

本文对国家药品质量标准中含款冬花的64 个成方制剂的药味数、剂型、制备方法、功能主治及注意事项等进行了归纳总结。可根据功能主治进一步研究款冬花中天然产物的药理活性，促进款冬花相关新药的开发利用，合理增加临床适应证。同时，在中药成方制剂生产中，应优化提取工艺，鼓励新技术在药品生产和剂型研制方面的应用，促进传统处方在新剂型的运载下提高生物利用度，减轻患者服药痛苦。质量标准设置中，专属性鉴别检查、含量测定及HPAs 限量检查项目缺失，在综合评价药品质量，保障药品安全、有效、质量可控方面发挥的作用还很有限，亟待开展质量标准提升研究，促进含款冬花的成方制剂的质量标准逐步完善。