腮腺微小肿瘤的临床病理研究

李炳雨，唐祖南，胡耒豪，章文博，于 尧，俞光岩，彭 歆

(北京大学口腔医学院·口腔医院口腔颌面外科，国家口腔医学中心，国家口腔疾病临床医学研究中心，口腔生物材料和数字诊疗装备国家工程研究中心，口腔数字医学北京市重点实验室，北京 100081)

腮腺是唾液腺上皮性肿瘤最为常见的发病部位，腮腺肿瘤以良性肿瘤多见，良恶性比例约为3 ∶1[1]。近年来，随着患者就医观念的提升以及辅助检查技术的发展，临床上发现的腮腺肿瘤较以往体积更小，位置更深在。腮腺肿瘤的病理类型繁多而复杂，体积微小的肿瘤临床检查及影像学表现缺乏特异性[2-3]，穿刺活检有时难以准确获取肿瘤组织，因此，临床上判断体积微小腮腺肿瘤的良恶性质存在一定困难。有研究报道，细针穿刺活检检查直径<20 mm腮腺肿瘤的敏感性仅为54.54%[4]。因此，对于直径≤10 mm的腮腺肿瘤，在无法确定良恶性质的情况下，很难决定是采取手术治疗还是进行定期临床观察，临床上存在为获得更多的诊断依据而在观察病变发展的过程中延误诊断的可能性。

甲状腺外科已将直径≤10 mm的肿瘤定义为甲状腺微小肿瘤，并通过系统的临床病理研究建立了甲状腺影像学报告与数据系统(thyroid imaging reporting and data system，TI-RADS)，目前，该系统已成为甲状腺肿瘤诊断与治疗指南中的重要参考内容[5-6]。腮腺微小肿瘤目前尚缺乏系统研究，参考甲状腺微小肿瘤的定义以及大唾液腺癌TNM分期中T1期为肿瘤最大径≤20 mm的标准，本研究将直径≤10 mm的腮腺肿瘤定义为腮腺微小肿瘤，将直径11～20 mm的肿瘤定义为腮腺小肿瘤，并对其临床病理特点进行研究，以期指导临床治疗方案的选择。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾2012年12月至2020年4月北京大学口腔医院口腔颌面外科手术治疗的腮腺上皮性肿瘤患者2 067例，其中通过术前CT检查明确肿瘤直径≤20 mm的患者有685例。本研究开始前已通过北京大学口腔医院生物医学伦理委员会审查批准(PKUSSIRB-202058134)。

1.2 临床资料收集与分析

收集患者临床资料，包括性别、年龄、病程和病理学诊断(采用2017年WHO第4版唾液腺肿瘤分类标准[7])。研究病例纳入标准：术前影像学测量瘤体直径≤20 mm的腮腺单发肿瘤，且术后病理诊断为唾液腺上皮性肿瘤。排除标准：(1)腮腺多原发肿瘤及复发性肿瘤；(2)转移性腮腺肿瘤；(3)术后病理诊断为非上皮性肿瘤；(4)临床及影像学资料不完整病例。

1.3 随访

收集研究病例的临床随访资料，记录术后辅助治疗方式，是否存在肿瘤复发及远处转移。对于腮腺恶性肿瘤，采用总生存期作为预后评价指标，即以确诊日期为起点，以任何原因导致的患者死亡、失访或末次随访时间为终点。

1.4 统计学方法

应用SPSS 26.0软件对数据进行分析。计数资料采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法构建生存曲线，计算患者的2年及5年生存率。以双侧检验P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

腮腺肿瘤直径≤20 mm的患者为685例，占全部腮腺上皮性肿瘤的比例为33.1%(685/2 067)。其中男性234例，女性451例，男女性别比例为1 ∶1.93，女性较多；年龄为12～83岁，平均年龄(45.3±13.8)岁，其中30～60岁患者占70.0%。病程为1周至30年，中位病程为12个月；肿瘤直径范围为5～20 mm，平均直径(15.8±3.5) mm。患者均接受手术治疗，4例术后出现暂时性面瘫，随访期内恢复，2例出现Frey综合征。

为了明确体积更小的腮腺肿瘤的临床病理特点，本研究进一步筛选肿瘤直径≤10 mm的患者74例，占直径≤20 mm腮腺肿瘤患者的10.9%(74/685)， 其直径范围为5～10 mm，平均直径(9.2±1.0) mm。74例患者中男性19例、女性55例，男女性别比例为1 ∶2.90，女性较多；年龄18～81岁，中位年龄47岁；病程1周至15年，中位病程11个月。从表1可见，直径11～20 mm与直径≤10 mm腮腺肿瘤患者的性别比、发病年龄和病程差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 直径11～20 mm及≤10 mm腮腺肿瘤患者的一般情况Table 1 Comparison of parotid neoplasm between size 11-20 mm and ≤10 mm

2.2 病理诊断

肿瘤直径≤20 mm的685例患者中，良性肿瘤占92.7%(635/685)， 恶性肿瘤占7.3%(50/685)，良恶性肿瘤比例为12.7 ∶1；多形性腺瘤、基底细胞腺瘤和乳头状囊腺瘤是最常见的良性肿瘤，高分化黏液表皮样癌、腺泡细胞癌和腺样囊性癌是最常见的恶性肿瘤(表2)。

肿瘤直径≤10 mm的74例患者中，良性肿瘤占91.9%(68/74)，恶性肿瘤占8.1%(6/74)，良恶性肿瘤比例为11.3 ∶1；多形性腺瘤是最常见的良性肿瘤，高分化黏液表皮样癌是最常见的恶性肿瘤；其中71例发生于腮腺浅叶，3例发生于腮腺深叶(表2)。

卡方检验表明，肿瘤直径11～20 mm和≤10 mm腮腺肿瘤患者的良恶性比例差异无统计学意义(P=0.777)。

表2 直径11～20 mm及≤10 mm腮腺肿瘤的病理类型Table 2 Histological types of parotid neoplasm by size of 11-20 mm and ≤10 mm

2.3 随访分析

肿瘤直径≤20 mm的685例患者中有50例为恶性肿瘤，其中29例患者术后行放射治疗。有2例在观察期内复发，为非特异性腺癌及嗜酸性囊腺癌各1例，其中嗜酸性囊腺癌术后发生颈部淋巴结转移，辅助放射治疗及化学药物治疗后3年死亡。患者的总体2年生存率为93.7%，5年生存率为89.3%(图1)。其中肿瘤直径≤10 mm的6例患者均预后良好，随访无局部复发、无颈部淋巴结转移和远处转移。

图1 肿瘤直径≤20 mm的腮腺恶性肿瘤患者的生存曲线(n=50)Figure 1 Survival curves of parotid neoplasm by tumor size ≤20 mm (n=50)

3 讨论

近年来，随着患者就医观念的转变，体积微小的腮腺肿瘤常在体检时通过影像学手段发现，但其临床症状并不明显，临床检查及影像学表现也往往缺乏特异性，穿刺活检有时难以准确获取肿瘤组织，因此，临床上判断腮腺微小肿瘤的良恶性质存在一定困难，难以指导治疗方案的选择[8-9]。随着影像学检查技术的发展，在胃、肺、甲状腺等器官的肿瘤诊治上先后出现了微小癌(micro carcinoma)的概念。临床上对微小癌的定义根据各器官的大小、肿瘤生物学特点等存在不同的分界方式：乳腺外科将直径≤10 mm的原位癌或浸润癌定义为乳腺微小癌[10]；肝脏外科将直径11～30 mm的肝癌定义为小肝癌，直径≤10 mm者定义为微小肝癌[11]；肺部微小结节的诊治方法目前较为成熟，早在2005年Fleischner学会发布的《肺结节处理指南》中即已提出微小结节评估与诊治方案，以直径4 mm、6 mm、8 mm为界，结合患者有无相关危险因素及影像学表现，确定肺部微小结节的随访与观察原则[12-13]。在微小肿瘤的治疗方面，当影像学和病理学综合评估倾向于恶性肿瘤时，应及早行手术治疗。然而，现阶段各器官的微小肿瘤的良恶性鉴别及手术方法的选择仍主要依赖医师经验[14-15]，对于发生在肝、甲状腺、腮腺等部位的微小肿瘤，既无法应用内窥镜进行活检，也难以通过穿刺活检准确获取肿瘤组织，因此微小癌的检出率较低。临床医师对微小肿瘤的诊断存在困难，可能会导致微小癌治疗时间的延迟。甲状腺微小癌也存在临床症状不明显、容易被忽视、影像学表现与良性肿瘤难以鉴别的特点[16-17]。由于甲状腺肿瘤手术可能对患者造成较严重的内分泌功能异常，为提高对早期甲状腺良恶性肿瘤的鉴别水平，甲状腺外科提出了直径≤10 mm的甲状腺微小肿瘤的概念及其诊断建议：通过对恶性肿瘤特定影像学特征出现概率的大数据统计，在规范化超声检查的基础上，结合临床表现、组织学活检等进行综合评估，从而提高鉴别诊断的准确率。腮腺微小肿瘤目前尚缺乏系统研究，参考甲状腺微小肿瘤的定义以及大唾液腺癌TNM分期中T1期为肿瘤最大径≤20 mm的标准，本研究提出将直径≤10 mm的腮腺肿瘤定义为腮腺微小肿瘤。

本研究发现，绝大多数的腮腺微小肿瘤位于腮腺浅叶(71/74)， 这可能是因为当肿瘤发生于腮腺浅叶时，位置较表浅，更容易被患者发现，而腮腺深叶的微小肿瘤由于位置深在，难以在日常生活中被触及，只能通过影像学检查发现。本组直径≤20 mm的腮腺肿瘤患者约占全部腮腺肿瘤患者的三分之一(685/2 067)，说明随着影像学技术的改进，临床上体积较小的腮腺肿瘤检出率有所提高，其中直径≤10 mm的微小肿瘤占腮腺肿瘤总数的3.6%(74/2 067)。尽管直径≤20 mm腮腺肿瘤多为良性肿瘤，但本研究提示仍有7.3%为恶性肿瘤，而且对于肿瘤直径≤10 mm的腮腺微小肿瘤，其恶性肿瘤的比例也可达8.1%，两者恶性比例差异无统计学意义(P=0.777)， 说明肿瘤体积小并不代表肿瘤的生物学特征良好，依然具备恶变潜能。本组直径≤10 mm的腮腺微小癌的病理类型均为高分化黏液表皮样癌和基底细胞腺癌，若临床上为获得更多的诊断依据，对微小肿瘤进行临床观察，则可能延误微小癌的早期治疗。

本研究的随访结果显示，直径≤20 mm的腮腺恶性肿瘤患者的2年及5年生存率分别为93.7%和89.3%，明显高于文献中报道的总体腮腺恶性肿瘤52.5%～84.6%的5年生存率[18-19]，这与早期腮腺恶性肿瘤预后良好是相符合的。腮腺恶性肿瘤直径≤20 mm时预后较好的原因在于肿瘤体积小，易于达到手术安全边界，术后残留肿瘤组织可能性很低[20]，此外，本组部分患者术后辅助放射治疗，也是生存率提高的重要原因。但本组中还有1例嗜酸性囊腺癌患者，术后发生颈部淋巴结转移，辅助放射治疗及化学药物治疗后3年死亡，提示体积小的腮腺肿瘤也有可能表现出高级别恶性肿瘤的生物学特点。因此，对于直径≤10 mm的腮腺微小肿瘤也应该积极采取手术治疗。

随着功能性腮腺切除术的发展与推广，腮腺微小肿瘤的手术方式已逐渐从标准的腮腺浅叶切除术演变为腮腺部分切除术和包膜外切除术[21]，与腮腺浅叶切除术相比，腮腺部分切除术和包膜外切除术具有手术时间短、面神经损伤可能性低及手术创伤小的优点[22]。本组患者即采用了腮腺部分切除术和包膜外切除术，并发症的发生率为 0.9%(6/685)， 其中4例为术后暂时性面瘫，随访期内面神经功能均完全恢复。同时，由于影像学诊断和手术技术的进步，未出现术中未发现肿瘤的情况。

综上，由于腮腺微小肿瘤的临床症状和影像学表现缺乏特异性，诊断时需要将其临床病理特点和超声及CT影像学特点相结合。今后将扩大样本量，进一步分析腮腺微小肿瘤的临床病理和影像学特点，以制定诊断策略并指导临床治疗。