单中心就诊2～18岁儿童胆固醇水平异常发生率及病因分析

闫 辉，逄 璐，李雪迎，杨文双，蒋世菊，刘 平，闫存玲△

(北京大学第一医院1．儿科， 2. 检验科， 3. 医学统计室， 北京 100034)

高胆固醇血症是导致动脉粥样硬化的重要原因，儿童血脂水平筛查已经成为全世界的共识[1-2]，然而我国尚未开展儿童高胆固醇血症的筛查工作，重视因各种原因就诊的儿童生化检查中的血胆固醇水平有利于对儿童进行高胆固醇血症的筛查。本研究针对单中心就诊2～18岁儿童胆固醇水平进行分析，探讨就诊儿童胆固醇水平异常情况及其分布规律。

1 资料与方法

1.1 抽样方法和调查对象

采用整群抽样的方法, 对总胆固醇(total cholesterol, TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)及HDL-C(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)检测结果进行横断面调查。纳入标准：2016年6月至2019年6月在北京大学第一医院检测的2～18岁儿童胆固醇结果，病历号及姓名重复者取最高值。排除标准：性别、年龄等基本信息不全的检验结果。实际有效调查1 1829例,其中男性7 087例, 女性4 742例。

1.2 实验方法

采集清晨空腹静脉血2 mL，3 000 r/min 离心10 min，取血浆进行血脂检测。TC采用胆固醇氧化酶法，HDL-C和LDL-C采用清除法检测。

1.3 胆固醇水平评价指标

高胆固醇血症及高低密度脂蛋白血症采用1999年我国《儿童青少年血脂异常防治专家共识》中血脂异常的诊断标准，TC≥5.18 mmol/L，LDL-C≥3.37 mmol/L，HDL-C≤1.04 mmol/L[1]，该标准与美国国家胆固醇教育计划推荐的美国2岁以上儿童的诊断指标及日本儿童高胆固醇血症诊断指标相近[3-4]。结合日本《儿童家族性高胆固醇血症指南2017》，建议对LDL-C≥140 mg/dL(3.6 mmol/L)的患儿结合家族史进行临床诊断家族性高胆固醇血症[5]，本研究对胆固醇异常患儿主要疾病分类构成及在每类疾病中所占百分率进行了分析。

1.4 统计学分析

应用SPSS 22.0统计软件，计数资料以例数(百分数，%)表示，计数资料比较应用卡方检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 调查对象的基本情况

本次调查有效数据检验结果11 829例，男性7 087例, 女性4 742例。根据主要诊断分类进行分组，“血脂异常”组25例(占0.2%)，“营养性疾病”组107例(占0.9%)，“呼吸系统疾病”组395例(占3.3%)，“消化系统疾病”组334例(占2.8%)，“泌尿系统疾病”组2 659例(占22.5%)，“神经系统疾病”组2 555例(占21.6%)，“心血管系统疾病”组833例(占7%)，“明确的代谢性疾病及线粒体病”组683例(占5.8%)，“内分泌疾病”组190例(占1.6%)，“免疫性疾病”组138例(占1.2%)，“血液系统疾病及恶性肿瘤”组324例(占2.7%)，“诊断不明”组716例(占6.1%)，“未写诊断”组1 400例(占11.8%)，未分类于以上疾病的“其他疾病”组1 470例(占12.4%)。“其他疾病”组中由其他科室开具包含胆固醇检测项目的化验中根据就诊科室分类，分别来自小儿外科245例，眼科103例，耳鼻喉科538例，皮肤科283例，骨科86例，口腔科2例，共1 257例。“泌尿系统疾病”“血液系统疾病及恶性肿瘤”“免疫性疾病”“明确代谢性疾病及线粒体病”“内分泌疾病”是导致继发性血脂异常的常见病因，排除以上病因就诊者，为“非常见继发性高脂血症病因患儿”,共7 835例。

2.2 调查对象总体胆固醇水平异常情况

TC升高儿童 1 822例(15.4%)，LDL-C升高儿童1 371例(11.6%)，HDL-C降低儿童2 798例(23.7%)，胆固醇水平异常儿童总和4 427例(37.4%)。

2.3 非常见继发性高脂血症病因就诊儿童胆固醇水平异常率分析

TC升高儿童731例(9.3%)，LDL-C升高儿童561例(7.2%)， HDL-C降低儿童1 886例(24.1%)，胆固醇水平异常儿童总和2 576例(32.9%)。

2.4 不同疾病胆固醇水平异常情况

TC升高、LDL-C升高及HDL-C降低的发生率在各类疾病中差异有统计学意义(P<0.05)。TC升高的儿童主要诊断比率最高为“血脂异常”，占44%，“呼吸系统疾病”比率最低，为3.8%。LDL-C升高发生率最高的疾病分类为“血脂异常”，占44%，“呼吸系统疾病”仍比率最低，为 4.8%。HDL-C降低的发生率最高的疾病分类为“呼吸系统疾病”，占49.1%，“泌尿系统疾病”比率最低，为19.6%。综合TC、LDL-C及HDL-C情况，胆固醇异常的儿童比率从高到低依次为“血脂异常”“呼吸系统疾病”“泌尿系统疾病”“营养性疾病”“血液系统疾病及恶性肿瘤”“未写诊断”“免疫性疾病”“内分泌疾病”“明确代谢性疾病及线粒体病”“心血管疾病”“消化系统疾病”“神经系统疾病”“诊断不明”及“其他疾病”，异常率在26.7%～68.0%之间。各疾病种类的胆固醇异常例数以及胆固醇异常例数占该类疾病总例数的比率差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 不同疾病种类胆固醇水平异常情况Table 1 Abnormal cholesterol levels in different groups of the diseases

2.5 除小儿内科外，其他科室送检的胆固醇水平异常率分析

除小儿内科外，其他科室共送检1 257例患儿血脂检测样本，300例患儿检验结果提示存在胆固醇代谢异常(23.8%)，其中，高胆固醇血症患儿 70例(5.6%)，高低密度脂蛋白血症患儿44例(3.5%)，低高密度脂蛋白血症患儿224例(17.8%)。

2.6 LDL-C≥3.6 mmol/L的患儿主要疾病分类构成及在每类疾病中所占百分率分析

LDL-C≥3.6 mmol/L的患儿共1 062例，患儿归属的主要疾病分类所占比率由高到低依次为“泌尿系统疾病”(59.1%)、“神经系统疾病”(12.6%)、“未写诊断”(9.7%)、“其他疾病”(3.7%)、“明确代谢性疾病及线粒体病”(3.4%)、“心血管疾病”(2.4%)、“诊断不明”(2.0%)、“消化系统疾病”(1.3%)、“血脂异常”(1.0%)、“血液系统疾病及恶性肿瘤”(2.0%)、“营养性疾病”(0.8%)、“呼吸系统疾病”(0.8%)、免疫性疾病”(0.6%)及“内分泌疾病”(0.6%)。

根据每类疾病中LDL≥3.6 mmol/L患儿占该类疾病患儿比率由高到低分别为“血脂异常”(44.0%)、“泌尿系统疾病”(23.6%)、“未写诊断”(7.4%)、“营养性疾病”(7.5%)、“血液系统疾病及恶性肿瘤”(6.5%)、“明确代谢性疾病及线粒体病”(5.3%)、“神经系统疾病”(5.2%)、“免疫性疾病”(4.3%)、“消化系统疾病”(4.2%)、“内分泌疾病”(3.2%)、“心血管疾病”(3.1%)、“诊断不明”(2.9%)、“其他疾病”(2.7%)及“呼吸系统疾病”(2.3%)。

此外，在除小儿内科外其他科室送检的患儿中，LDL-C≥3.6 mmol/L的患儿共30例(2.38%)。在非常见继发性高脂血症病因就诊儿童中，LDL-C≥3.6 mmol/L的患儿共有365例，占该部分患儿的4.6%。

3 讨论

高胆固醇血症是动脉粥样硬化的重要危险因素之一[6]。儿童血脂水平自2岁后相对稳定，而高胆固醇血症相关动脉粥样硬化的病变过程可以始于胎儿期、婴儿期，从儿童期开始筛查高胆固醇血症并合理治疗是国际共识和努力的方向，高效率早期发现家族性高胆固醇血症也是国际研究的热点问题[7-10]。儿童胆固醇水平异常在我国并非少见，而且发病率有上升的趋势[11-12]，我国2009年《儿童青少年血脂异常防治专家共识》强调了针对高危儿童的血脂检测，然而截止目前，尚无统一的监测时间，绝大多数儿童不会针对血脂接受有目的的检测。本文利用单中心三级甲等医院连续三年有血脂检查结果的儿童资料，研究在院就诊儿童胆固醇异常发生率及规律，探讨监测该部分儿童胆固醇检测值对于儿童胆固醇筛查和管理的意义。

本研究中，高胆固醇血症患儿占所有患儿的15.4%。根据病历系统记录，排除因导致继发性血脂异常常见病因就诊的患儿后，就诊病因与继发性血脂异常无关的患儿共7 835例，其中TC升高比率仍可达9.3%，LDL-C升高比率达7.2%，远高于2012年对中国7个省份6～17岁儿童青少年血脂异常调查结果，该结果显示高胆固醇血症儿童为 5.4%[13]。可见对于就医儿童高胆固醇状态的管理，可以获得显著高于大规模人群筛查的效率。

本研究对于具体疾病种类胆固醇异常的比率做出分析，为加强相关疾病胆固醇代谢异常的管理提供基础。“泌尿系统”组患儿TC升高的比率可以达到35.88%，是正常人群的7倍；“血液系统疾病及恶性肿瘤”组的患儿胆固醇水平升高比率达到13.9%，是正常人群的2倍以上；“神经系统疾病”组患儿胆固醇水平升高比率达到10.7%，接近正常人群的2倍。在本研究所涉及的疾病种类中，只有“呼吸系统疾病”组及主要来自于儿外科、耳鼻喉科、皮肤科、骨科等的“其他疾病”组总胆固醇升高的患儿比率接近2012年全国调查结果[13]。在我国2009年发布的《儿童青少年血脂异常防治专家共识》中指出，继发性血脂异常是指由于某些明确的全身系统疾病所引起的血脂异常，较成人少见，常见的有肥胖/超重、代谢综合征、药物、疾病等，但对于可能影响血脂水平的疾病没有明确的界定。本研究提示大部分儿内科疾病种类均可能造成继发性高胆固醇血症，重视就诊儿童的胆固醇检测对于多个病种的胆固醇监测与管理具有较为普遍的意义。此外，这些慢性病的诊治常常具有一定的困难，治疗时间长，甚至与疾病长期共存，原发病的治疗负担往往使医生及家长忽略了继发性高胆固醇血症带来的潜在危害，在治疗原发病的同时积极控制胆固醇水平，避免动脉粥样硬化性疾病带来儿童成人慢性病给成人期带来新的问题，具有不可忽视的意义。

在胆固醇水平异常的疾病分类中，营养性疾病类患儿胆固醇异常表现出较高的比率，TC升高占15.9%，LDL-C升高占11.2%，HDL-C降低占 30.8%。营养性疾病中，部分为肥胖儿童，已有大量研究表明肥胖可以引起包括胆固醇水平异常在内的多种血脂异常，可能是胆固醇水平异常率显著升高的原因。对于肥胖引起的血脂异常常常可以不依靠药物治疗，仅通过改善生活方式、限制含糖饮食等就可以有效改善血脂情况[14-15]，因此，对这部分儿童关注胆固醇异常，并以此来促使生活管理，对改善成年期血管健康具有重要意义。

在胆固醇检测结果中有一个突出的现象，TC和LDL-C升高发生率与HDL-C降低的发生率在各病种有显著不同，以呼吸系统疾病为例，呼吸系统疾病的TC和LDL-C升高发生率分别为3.8%和4.8%，接近2012年全国普查的结果，与呼吸系统疾病本身及其用药导致继发性高胆固醇血症的概率较小有关，但是高密度脂蛋白降低的比率在该人群可以达到49.1%，即接近一半的孩子存在高密度脂蛋白降低，推测与该部分患儿炎症状态有关。

为了探讨关注就诊患儿胆固醇检查结果对家族性高胆固醇血症筛查的意义，本研究对LDL-C≥3.6 mmol/L的检验结果进行了进一步分析。众所周知，家族性高胆固醇血症是早发冠心病的重要原因[16-17]，及时有效的治疗能够显著改善长期心血管健康，是血脂异常的重点筛查内容，通过家庭反向筛查、高危人群筛查等有效筛查方法提高诊断率是国际研究的热点问题。日本《儿童家族性高胆固醇血症指南2017》对于儿童家族性高胆固醇血症的诊断标准为，LDL-C≥140 mg/dL(3.6 mmol/L)，有家族性高胆固醇血症家族史或二级亲属中有早发冠心病家族史，排除继发性高脂血症即可临床诊断[5]。本研究中有1 062例患儿存在LDL-C≥3.6 mmol/L，其中，泌尿系统疾病儿童所占比率较大，该部分患儿多数考虑为继发性病因，但依然应该加强管理并纳入对于家族性高胆固醇血症的鉴别诊断，评估其原发病是否能解释胆固醇水平的异常，避免已有明确化验提示而依然没有得到足够的重视。LDL-C≥3.6 mmol/L的患儿在所处疾病种类占比方面，除“血脂异常(44.0%)”及“泌尿系统疾病(23.6%)”两类占比较高，其他疾病种类在2.3%至7.5%之间。在非常见继发性高脂血症病因就诊儿童中有4.6%的儿童LDL-C≥3.6 mmol/L,提示对于LDL-C显著增高的各种就诊原因儿童均应重视鉴别导致高胆固醇血症的病因，并询问家族史以及时发现家族性高胆固醇血症。

本研究中，除小儿内科送检样本外，1 257例其他科室送检的血脂检测结果中，高胆固醇血症患儿 70例(5.6%)， 高低密度脂蛋白血症患儿44例(3.5%)， 低高密度脂蛋白血症患儿224例(17.8%)，其中30例LDL-C≥3.6 mmol/L，提示儿科以外各专业也应重视儿童胆固醇代谢问题，这不仅使儿童可以得到及时转诊、监测和治疗，而且可以通过反向筛查获得父辈及祖辈血脂信息，予以及时的监测与治疗，并对家庭生活方式进行早期指导。

此外，值得关注的是，在近三年就诊的患儿中，仅25例患儿以“血脂异常”为首诊的主要诊断，提示家长以及初级卫生保健体系对该病可能存在认识不足，有待于加强宣教和主动去发现高胆固醇血症的患儿。

综上所述，本研究对在医院就诊的患儿血脂检查结果进行分析，发现患儿血脂异常比率显著高于健康人群筛查比率，在目前没有常规儿童血脂监测体系的情况下，重视在医院就诊的已有血脂结果的儿童的血脂水平，针对胆固醇异常患儿进行干预和随访是对儿童血脂管理的重要补充。