兰州市臭氧对儿童哮喘的短期影响及其季节性差异

张 宏，董继元，王建军，范临夏，曲 强，刘 洋

(1. 甘肃省人民医院哮喘防治中心，兰州 730000； 2. 兰州大学公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学研究所，兰州 730000； 3. 甘肃省人民医院儿科，兰州 730000)

由于燃煤使用量、机动车数量等不断增加，我国的空气污染模式已由传统的煤烟型污染向煤烟型和机动车尾气型混合污染转变。臭氧(ozone, O3)作为一种二次污染物，随着全球气候变暖和人类活动排放的氮氧化合物增多，已经成为我国部分城市夏季的首要污染物[1]，其与人群健康的关系也逐渐受到公众关注。多项研究发现，O3短期暴露可增加哮喘、支气管炎等呼吸系统疾病的发病风险。儿童的每千克体重氧耗量(oxygen consumption per kg body weight)高于成人，且呼吸系统和免疫系统发育尚不完善，使其更易遭受空气污染侵害[2]，易出现咳嗽、喘息、哮喘、支气管炎等呼吸系统症状和疾患。目前，我国关于O3暴露与儿童哮喘门诊量的定量分析研究相对较少，仅限于合肥[3]、重庆[4]、香港特别行政区[5]等少数城市，且已有的研究大多采用单独度量方式的O3浓度，但是，考虑到O3浓度的日变化和季节变化特征以及O3前体物释放的变异性，不同度量形式的O3浓度可能受到地区、季节、天气、城市化、人口密度等因素影响，单独采用某一度量方式的O3浓度指标而不考虑其他度量方式下的浓度变化，很难全面获取O3对人群健康影响的准确结果，故在实际研究中应尽可能给出多种度量标准下的效应值。O3浓度监测一般采取3种度量方式，包括O3每日1 h最大值浓度(O3max1h)、每日8 h最大值浓度(O38h)以及每日24 h均值浓度(O324h)。近年来，兰州市高度重视大气污染防治工作，空气质量明显改善，但O3污染却日益凸显，成为兰州市夏秋季节的主要污染物之一，因此本研究采用时间序列广义相加模型及人群分层的分析方法，收集兰州市三所医院儿童哮喘门诊的就诊资料，采用多种度量方式的O3浓度指标，分析兰州市O3浓度暴露对儿童哮喘门诊就诊人次的影响。

1 资料与方法

1.1 数据来源

儿童每日呼吸系统疾病门诊病历资料来源于兰州市三所三级甲等综合医院的电子就诊记录，资料选取的时间段为2014年1月1日至2017年12月31日，由医院信息系统导出，依据患儿的住址筛选兰州市本地门诊就诊患者作为研究对象，根据第10版《国际疾病分类》(International Classification of Disease Version 10th，ICD-10)的编码筛选出哮喘。

同期兰州市大气污染物监测资料来源于全国城市空气质量实时发布平台(http://106.37.208.233:20035/)， 选取兰州市逐日监测数据，包括细颗粒物(PM2.5)、可吸入颗粒物(PM10)、二氧化硫(SO2)、二氧化氮(NO2)和一氧化碳(CO)。为获取与对比不同O3度量方式的健康效应，我们同时从全国城市空气质量实时发布平台收集2014—2017年的O3每小时浓度数据。O3的每小时浓度值是兰州市区4个空气质量监测点的平均浓度，反映了兰州市区的空气污染整体情况，具有较好的代表性。

采用O3监测值作为O3暴露浓度的流行病学研究中，使用多种度量方式评估其健康效应，包括O3max1h、O38h (包括滚动8 h和固定8 h)和O324h[6-7]。兰州市O3浓度从11:00开始呈现出逐渐上升趋势，午后15:00～16:00达到峰值，16:00后随着光照和紫外线辐射减弱，O3浓度逐渐降低[8]。我们参考以往相关研究报道[9-10]，同时考虑兰州市O3污染特点，O38h采用固定时间段(11:00～18:59)O3每小时平均浓度8个值的平均值。同期的每日气象数据由甘肃省气象局提供，包括气温、相对湿度。

1.2 统计学分析

哮喘发病是小概率事件，每日哮喘门诊就诊人次近似服从Poisson分布。采用基于Poisson回归的广义相加模型(generalized additive models，GAM)分析O3暴露与哮喘门诊量的关联，在模型中采用自然样条平滑函数控制时间序列的长期趋势、气温、湿度、星期几效应、节假日效应等混杂因素的影响，并根据赤池信息量准则(Akaikes information criterion，AIC)确定混杂因素的自由度[11]。为了评估不同季节时O3的差异，本研究根据兰州市气候特征，同时结合已有文献对四季的划分标准[12]，将全年分为春季(3—5月)、夏季(6—8月)、秋季(9—11月)、冬季(12—2月)，采用分层分析的方法分别将其纳入模型进行统计分析，基本模型表达为：Log(E(Yt))=α+βZt+ns(Timet,df)+ns(Temt,df)+ns(RHt,df)+as.factor(dow)+as.factor(holiday)，式中，Yt为第t日哮喘门诊就诊人次，E(Yt)为第t日的门诊就诊人次期望值，α为该模型的截距，Zt为第t日的O3污染物浓度，β为回归系数，ns为自然样条平滑函数，Timet为时间变量，Temt为第t日平均温度，RHt为第t日平均湿度，dow为星期几效应，holiday为节假日效应。根据赤池信息量准则，最终纳入模型的时间、温度、湿度的自由度分别7、3、3。同时，计算O3浓度每增加10 μg/m3所致儿童哮喘门诊就诊人次的超额危险度(excess risk，ER)，公式为：ER=[EXP(β×10)-1]×100%。考虑大气污染作用的滞后效应，参考现有相关研究[3-5]，纳入污染当天，滞后1、2、3、4、5、6、7 d(lag0、lagl、lag2、lag3、lag4、lag5、lag6、lag7)，计算O3的单日滞后效应，以及1～7 d多日移动平均滞后效应(lag01、lag02、lag03、lag04、lag05、lag06、lag07)。

此外，针对O3max1h、O38h和O324h暴露的健康效应进行敏感性分析，采用对应季节O3max1h、O38h和O324h的最显著效应值，通过构建双污染物和多污染物模型和改变时间变量自由度(df=6～10)来评价模型结果的稳定性。采用R3.4.4软件mgcv软件包进行分析，检验水准为0.05。

2 结果

2.1 描述性分析

儿童哮喘日门诊就诊人次的描述性分析结果见表1。2014年1月1日至2017年12月31日，兰州市三所三级甲等医院平均每天儿童哮喘门诊就诊人次为6例(1～31例)，男女性别比接近2 ∶1，幼童(年龄0～5岁)占56.24%，6～14岁儿童占43.76%，春、夏、秋、冬4个季节哮喘门诊就诊人次分别为4、6、5、3例。

气象因素和其他大气污染物基本情况见表2。日平均温度和相对湿度分别为11.28 ℃和50.83%。

表1 2014—2017年兰州市儿童哮喘日门诊就诊人次的描述性分析Table 1 Descriptive statistics on daily hospital outpatient visits for childhood asthma in Lanzhou during 2014 to 2017

表2 2014—2017年兰州市气象因素各指标和空气污染物的描述性分析Table 2 Descriptive statistics for meteorological variable and air pollutant levels in Lanzhou during 2014 to 2017

2.2 O3急性健康效应分析结果

控制了时间长期趋势、日均温度、湿度、星期几效应和节假日效应后，单污染模型运行结果显示，O3max1h (lag0)对儿童哮喘门诊就诊人次有影响(P<0.05)，O3max1h浓度每增加10 μg/m3，春季儿童哮喘门诊就诊人次增加1.358% (95%CI：0.126%～2.606%)，夏季增加3.351% (95%CI：1.231%～5.516%)，秋季增加2.359% (95%CI：1.052%～3.683%)，冬季增加1.972% (95%CI：0.484%～3.482%)，见表4。

表3 2014—2017年兰州市臭氧浓度不同度量方式的描述性分析Table 3 Descriptive statistics for different ozone metrics in Lanzhou during 2014 to 2017

表4 不同滞后天数O3max1h浓度每升高10 μg/m3儿童哮喘门诊就诊人次的超额危险度Table 4 Excess risk of childhood asthma hospital outpatient visits associated with a 10 μg/m3increase in O3max1h concentrations with different lag days %

控制了时间长期趋势、日均温度、湿度、星期几效应和节假日效应的情况下，单污染模型运行结果显示，夏季时，O38h (lag0)对儿童哮喘门诊就诊人次有影响(P<0.05)，此时O38h浓度每增加10 μg/m3，夏季儿童哮喘门诊就诊人次增加 3.320% (95%CI：0.197%～3.829%)，春季、秋季和冬季时O38h对儿童哮喘门诊就诊人次的ER差异均无统计学意义(表5)。夏季时，O324h (lag0)对儿童哮喘门诊就诊人次有影响(P<0.05)，此时O324h浓度每增加10 μg/m3，夏季儿童哮喘门诊就诊人次增加6.600% (95%CI：0.914%～12.607%)，春季、秋季和冬季时O324h对儿童哮喘门诊就诊人次的ER差异均无统计学意义(表6)。O3max1h (lag0)、O38h (lag0)、O324h (lag0)的效应值最显著，本研究选用O3滞后当天(lag0)的效应值进一步进行亚组分析和敏感性分析。

表5 不同滞后天数O38h浓度每升高10 μg/m3儿童哮喘门诊就诊人次的超额危险度Table 5 Excess risk of childhood asthma hospital outpatient visits associated with a 10 μg/m3increase in O38h concentrations with different lag days %

表6 不同滞后天数O324h浓度每升高10 μg/m3儿童哮喘门诊就诊人次的超额危险度Table 6 Excess risk of childhood asthma hospital outpatient visits associated with a 10 μg/m3increase in O324h concentrations with different lag days %

2.3 O3浓度对不同性别和年龄儿童哮喘门诊就诊人次的影响

O3max1h (lag0)、O38h (lag0)、O324h (lag0)的效应值最显著，选用O3滞后当天(lag0)的效应值进一步进行亚组分析(表7～9)。

表7结果显示，控制了时间长期趋势、日均温度、湿度、星期几效应和节假日效应的情况下，按照性别分层，O3对男性的影响明显大于女性，夏季和秋季时，O3max1h浓度每增加10 μg/m3，男童哮喘门诊就诊人次分别增加1.997% (95%CI：0.197%～3.829%)和4.877% (95%CI：0.818%～9.099%)；O3对女性的效应差异均无统计学意义(P>0.05)。

按照年龄分层，0～5岁组儿童在夏季、秋季和冬季时O3max1h对儿童哮喘门诊就诊人次的ER差异有统计学意义，在秋季时危害效应最强；O3max1h对6～14岁组儿童在各个季节的危害效应差异均无统计学意义。

表8结果显示，控制了时间长期趋势、日均温度、湿度、星期几效应和节假日效应的情况下，按照性别分层，O38h对男性和女性在各个季节的影响均不明显(P>0.05)。按照年龄分层，0～5岁组儿童在夏季、秋季，O38h对儿童哮喘门诊就诊人次的ER差异有统计学意义，在夏季时危害效应最强；O38h对6～14岁组儿童在各个季节的危害效应差异均无统计学意义。

表9结果显示，控制了时间长期趋势、日均温度、湿度、星期几效应和节假日效应的情况下，按照性别分层，O324h对男性和女性在各个季节的影响均不明显(P>0.05)；按照年龄分层，O324h对不同年龄组儿童在各个季节的危害效应差异均无统计学意义。

表7 O3max1h浓度每升高10 μg/m3时不同性别和年龄儿童哮喘门诊就诊人次的超额危险度Table 7 Excess risk of childhood asthma hospital outpatient visits associated with a 10 μg/m3 increase in concentrations of O3max1h by gender and age %

表8 O38h浓度每升高10 μg/m3时不同性别和年龄儿童哮喘门诊就诊人次的超额危险度Table 8 Excess risk of childhood asthma hospital outpatient visits associated with a 10 μg/m3 increase in concentrations of O38h by gender and age %

表9 O324h浓度每升高10 μg/m3时不同性别和年龄儿童哮喘门诊就诊人次的超额危险度Table 9 Excess risk of childhood asthma hospital outpatient visits associated with a 10 μg/m3 increase in concentrations of O324h by gender and age %

2.4 敏感性分析结果

O3max1h (lag0)、O38h (lag0)、O324h (lag0)的效应值最显著，选用O3滞后当天(lag0)的效应值进一步进行敏感性分析(表10、11)。

表10 双污染物模型O3浓度每升高10 μg/m3时儿童哮喘门诊就诊人次的超额危险度Table 10 Excess risk of childhood asthma hospital outpatient visits associated with a 10 μg/m3 increase in O3 concentrations in two-pollutant models %

表11 不同时间自由度O3浓度每升高10 μg/m3时儿童哮喘门诊就诊人次的超额危险度的敏感性分析Table 11 Sensitivity analysis of the effect of excess risk for every 10 μg/m3 increase in O3concentration on outpatients with childhood asthma at different degrees of freedom %

双污染物和多污染物敏感性模型分析结果如表10所示，控制了时间长期趋势、日均温度、湿度、星期几效应和节假日效应的情况下，O3max1h、O38h、O324h与儿童哮喘门诊就诊风险的双污染物及多污染物模型拟合结果提示，在单污染物模型基础上分别引入PM2.5、PM10、NO2、SO2及同时引入两种污染物后，三种O3暴露浓度的ER值本身无明显变化，显示本研究模型稳定性较好。

比较时间自由度的变化对儿童哮喘的影响，由表11可见，控制了时间长期趋势、日均温度、湿度、星期几效应和节假日效应的情况下，当自由度在 6～10之间变化时，三种O3暴露浓度的ER及其95%CI无明显变化，表明模型相对稳定。

3 讨论

本研究运用广义相加模型的分析方法控制多种影响因素后发现，兰州市夏季O3短期暴露水平升高对于儿童哮喘门诊就诊人次的增加有显著影响。在滞后当天(lag0)的情况下，当O38h浓度上升10 μg/m3时，儿童哮喘门诊就诊人次增加3.320% (95%CI：0.197%～3.829%)。国内有研究显示，O38h每升高10 μg/m3会引起重庆市和合肥市儿童哮喘门诊就诊人次分别增加0.200% (95%CI：-0.100%～0.400%)[3]和1.661% (95%CI：0.371%～3.065%)[4]。香港特别行政区的一项研究显示，O38h每升高10 μg/m3会引起儿童哮喘就诊人次增加3.900% (95%CI：2.800%～5.100%)[9]。韩国和澳大利亚的研究亦发现，O38h每升高10 μg/m3会引起儿童哮喘就诊人次增加5.385% (95%CI：2.564%～8.718%)[13]和3.047% (95%CI：0.714%～5.476%)[14]。本研究结果与已有研究结果的数值范围基本一致。

本研究采用的三个不同度量方式的O3暴露指标每升高10 μg/m3时，儿童哮喘就诊风险均呈不同程度的增加，三者对儿童哮喘的影响基本是一致的，即O3暴露对儿童哮喘的影响均在滞后当天出现危害效应。在本研究时段内比较三个不同O3暴露指标后显示，O324h (lag0)增加10 μg/m3时的危害效应最大，能够引起儿童哮喘就诊风险增加6.600% (95%CI：0.914%～12.607%)；O3max1h (lag0)增加10 μg/m3时的危害效应次之，可引起儿童哮喘就诊风险增加3.351% (95%CI：1.231%～5.516%)；O38h (lag0)增加10 μg/m3时的危害效应最小，引起儿童哮喘就诊风险增加 3.320% (95%CI：0.197%～3.829%)。因此，虽然目前O38h是公认的能够更好代表O3急性健康效应的指标，但是在本研究中，与其他两个O3浓度指标相比，O38h暴露度量方式并没有显示出与儿童哮喘更加显著的关联性，这与以往在香港特别行政区、广州、苏州发现的O38h的健康效应更为显著的研究结论并不完全一致[9,15-16]。本研究结果与以往结果不同的原因可能有两点：一方面大气O3污染水平的地区差异较大，当地的大气O3污染特征不同可能会影响研究结果的可比性，不同区域的气候特征和人群生活习惯亦存在差异，有可能会造成O3的健康效应在不同地区的结果不一致；另一方面，模型参数(如自由度的选择)、数据指标形式(如使用不同度量方式的O3指标)的不同也可能影响研究结果的比较。

季节分层结果显示，O3max1h在不同的季节中对不同性别和年龄儿童哮喘的影响有明显差别，O3max1h在夏季、秋季和冬季对男童和0～5岁组的影响较大，其中，秋季时男童和0～5岁组哮喘患者就诊风险增加的百分比受到O3max1h影响最为显著。从临床上来说，不同季节诱发哮喘发生的原因是不同的，夏季时，兰州O3浓度在日出前最低，之后逐渐增加，在15:00～16:00达到一天中的最高值，此时草木生长比较茂盛，空气中花粉等过敏源也比较多，儿童在午后外出活动的时间更多，儿童哮喘发作的概率较高。秋季和冬季，兰州的气温在午后12:00回升，太阳辐射逐步增加，O3浓度呈现出逐渐上升趋势，至15:00达到峰值，此时儿童外出活动更多[8,17]，同时因秋冬季节温差较大，平均气温低，气候比较干燥，儿童不易咳出呼吸道分泌物，空气污染和气温变化可引起儿童哮喘的发作，且影响更大[17-18]。

季节分层结果显示，O38h在不同的季节中对不同性别和年龄儿童哮喘的影响有明显差别，O38h在夏季和秋季对0～5岁组儿童的影响较大，O3浓度在白天午后12:00～17:00较高[8]，0～5岁组儿童户外活动时间较长，同时从临床角度分析，夏季和秋季草木生长比较茂盛，花粉过敏导致的过敏性哮喘增加；夏季和秋季也是霉菌、螨虫等的繁殖高峰期，对霉菌、螨虫过敏者就会发病，另外空气闷湿也会导致患者呼吸不畅，也可能引起哮喘发作[19]。

季节分层结果显示，O324h在不同的季节中对不同性别和年龄儿童哮喘有影响，但差异无统计学意义，分析可能的原因是O3形成的过程依赖于温度，其浓度在炎热的夏季较高、在寒冷的冬季较低，故夏季午后的污染最为严重[8]。O324h浓度是通过计算O3的每日每小时平均浓度的平均值，与O3max1h和O38h相比，不能很好地反映O3浓度变化对儿童哮喘的影响。

多污染物模型中，当额外纳入一种或两种污染物，O3的效应与单污染物模型相比略有波动，但本研究的结果仍然较稳定，与Li等[15]在广州的研究结果一致。可能是因为在单污染物模型中，不考虑污染物之间的相互影响，只考虑一种污染物的作用，因此污染物效应相对稳定，但在多污染物模型中，由于污染物间的相关系数较高，不同污染物间存在共线性，可能使污染物效应发生细微变化。此外，不同地区之间，污染物的不同来源可能导致组分间的相互影响，从而导致这种不一致性的产生。

本研究选取了我国西北内陆干旱地区的城市兰州为研究地点，采用广义相加时间序列讨论了不同度量方式的O3暴露水平及其对儿童哮喘门诊就诊风险的影响，基于O3浓度的日变化特征采用多个度量方式计算O3暴露与儿童哮喘门诊就诊风险的相关性，研究结果提示兰州市开展O3污染治理及减缓与防护人群急性健康效应的必要性，为制定科学有效的大气质量控制政策提供了定量研究的数据支撑。

本研究同时存在一定的局限性，研究采用的O3数据是地面监测数据，并不能完全代表研究对象的实际O3暴露量，本研究为生态学研究，不一定能外推于其他情况。

综上所述，夏季时兰州市O3暴露水平的度量指标O3max1h、O38h和O324h均对儿童哮喘就诊风险的增加有显著影响，其中男性和0～5岁儿童为敏感人群。民众应加强对O3污染的关注，建议政府部门合理分配卫生资源，开展相关健康教育，减少O3暴露，降低其对居民健康的危害。