精索静脉曲张或无精子症男性的睾酮水平

彭 靖，方 冬，张志超，高 冰，袁亦铭，唐 渊，宋卫东，崔万寿

(北京大学第一医院泌尿外科，男科中心，北京 100034)

老年人的雄激素缺乏已经成为全世界泌尿外科感兴趣的话题，横断面和纵向研究的资料提示60岁以上男性中有很大比例睾酮水平低于20～30岁的青年男性的下限[1-2]。由于维持正常生理浓度的睾酮水平对男性的整体健康非常重要，因此鉴别雄激素缺乏的男性也非常重要。有证据支持低睾酮水平是男性疾病发病率和死亡率重要的生化标志。低睾酮水平明显与一些情况相关(如老龄、肥胖、整体健康状况差)， 也与一些疾病相关(如代谢综合征和心血管疾病等)[3]，因此，需要检测睾酮水平来发现雄激素缺乏患者，但是，何时开始检测和哪些患者需要检测难以确定。

雄激素缺乏通常见于老年男性，然而，有些年轻男性也有可能出现睾酮水平低下，甚至没有任何临床症状。目前，泌尿外科医生尚不清楚年轻男性低睾酮水平的临床意义。本课题组推测低睾酮的年轻人在衰老以后可能会出现低睾酮导致的疾病。鲜见有研究报道年轻人的雄激素缺乏的发生率，近来研究报道不育的年轻男性可能睾酮水平低下[4-6]。尽管来泌尿外科就诊的不育男性相对年轻，但是他们的睾酮水平也应该被评估。

精索静脉曲张(varicocele, VC)和无精子症是男性不育症的常见原因，临床型VC在普通人群中发生率为15%，而在原发性和继发性不育症中发生率高达35%和75%。无精子症者占所有男性的1%，在男性不育者中占10%～15%。总体来说，这两种病因占所有不育症的50%[7]。

本研究旨在调查常见不育症男性中血清睾酮水平，以及雄激素缺乏的发生率和可能的影响因素。

1 资料与方法

1.1 病例资料

选择2011年1月至2012年12月，在北京大学第一医院男科中心就诊的男性不育症患者病例资料进行回顾性分析，患者在室温下体检，进行阴囊视诊和触诊，根据世界卫生组织标准评估精液。所有患者进行阴囊多普勒超声检查和性激素检查[包括卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone, LH)和睾酮]。所有入选患者在上午抽血检查血清总睾酮水平，血清样本在北京大学第一医院男科实验室分析。

按照内分泌协会制定的《成年男性雄激素缺乏的诊断评估指南》[8]，血清睾酮水平低于300 ng/dL定义为雄激素缺乏。

1.2 不育症病因分组

通过体格检查和多普勒超声诊断VC，通过精液分析、既往睾丸活检或者显微手术中随机睾丸活检来诊断梗阻性无精子症(obstructive azoospermia, OA)和非梗阻性无精子症(nonobstructive azoospermia, NOA)。

1.3 统计学分析

使用SPSS 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)软件，符合正态分布的连续性变量以均数±标准差表示，非正态分布计量资料以中位数和范围(最小值，最大值)表示；分类参数用频率和百分数表示。所有检验为双侧检验，P<0.05认为差异有统计学意义。

年龄、FSH、LH、睾酮水平、平均睾丸体积使用ANOVA进行组间比较。使用Pearson卡方检验来比较组间的雄激素缺乏发生率，多组间两两比较采用Bonferroni方法进行矫正。采用单因素和多因素Logistic回归分析，计算OR值和95%可信区间，采用Enter和Backward-Wald 法进行多因素Logistic回归分析。

2 结果

2.1 病例的基线资料

入组407例不育症患者平均年龄为(30.4±5.8)岁(18～58岁)，平均睾酮水平(4.18±1.64) ng/dL (0.30～11.32 ng/dL，表1)。OA、NOA和VC的病例数分别为141、97和169例。

表1 不育症男性的基线资料Table 1 Baseline characteristics of men with infertility

2.2 雄激素缺乏的发生率

雄激素缺乏的总体发生率为26.5%(108/407), NOA, OA 和VC组的发生率分别为40.2% (39/97)、19.1% (27/141)和24.9% (42/169)。NOA组的发生率高于VC和OA组(P<0.001)，VC组和OA组间差异无统计学意义(P=0.229)。

2.3 影响雄激素缺乏的因素

单因素分析发现不育症原因、FSH和平均睾丸体积是影响雄激素水平的可能因素(表2)，然而，多因素分析仅发现不育症原因是唯一的预测因素(OR=0.492， 95%可信区间为0.288～0.840，表3)。

表2 影响低睾酮水平的单因素分析Table 2 Univariate analysis of factors affecting low testosterone level

表3 预测低睾酮水平因素的回归分析Table 3 Univariate and multivariate analysis with Logistic regression of factors predicting low testosterone level

3 讨论

睾酮水平低下可能对男性健康有不利影响，可能会增加老年男性疾病的患病率和死亡率，然而，睾酮水平低下的年轻人更可能被忽视，不育症年轻男性的睾酮水平可能下降。本研究回顾性分析了不育症男性的雄激素缺乏的发生率和可能影响因素,雄激素缺乏的总体发生率为26.5%(108/407)， NOA组的发生率是NOA、VC和OA 3组中最高的。多因素分析发现只有不育症原因是雄激素缺乏的独立预测因素。男性不育症可能是雄激素缺乏的危险因素，在不育症治疗完成后应该评估和随访睾酮水平。

随着年龄增长雄激素缺乏的发生率增高，在男性性腺功能低下研究中，2 162名≥ 45岁男性的雄激素缺乏发生率为38.7%，每增加10岁，雄激素缺乏的风险增加17%[9]。在美国马塞诸塞州(Massachusetts)增龄研究中基于总睾酮的调查也发现类似的发病率[10]。有学者报告1 498名40～69岁中国男性中雄激素缺乏的发生率为14.02%[11]。以总睾酮水平<300 ng/dL为诊断标准，有学者发现中国台湾老年男性雄激素缺乏的发生率为24.1%，而且随着年龄增长雄激素缺乏的发生率增高[12]。大部分流行病学研究纳入的都是40岁以上男性，因为很少有临床症状，年轻人的雄激素缺乏常常被忽视，因此，年轻男性的雄激素缺乏发生率和意义尚不清楚。本研究40岁以下的不育症年轻男性人群中雄激素缺乏的发生率为26.5%。

雄激素缺乏对男性健康和生活质量产生一定的不利影响，因为睾酮水平下降可能增加性功能障碍、情绪紊乱、骨矿物密度和体脂变化的风险，并降低总体健康水平[13-14]。雄激素缺乏可能导致一些严重的健康问题，Khaw等[15]的欧洲癌症前瞻性研究中调查了1993—1997年11 606名40～79岁男性，并随访至2003年，检查了内源性血清睾酮浓度与各种病因心血管疾病及癌症的死亡率之间的关系，发现总体死亡率和心血管死亡率与血清睾酮浓度呈负相关。另外一项对1 954名男性平均随访7.2年的研究证实，低睾酮男性的全因死亡率显著高于高睾酮水平的男性，低睾酮水平男性的心血管死亡率更高[16]，该研究还发现有低睾酮水平的年轻男性(20～59岁)和老年男性(60～79岁)的死亡风险增加，老年男性组的风险最高。一项大的社区研究中，在控制年龄、肥胖和生活方式后，总睾酮水平在最低1/4区间(<241 ng/dL)的男性死亡率比在最高1/4区间(>370 ng/dL)高40%，总睾酮水平<300 ng/dL男性的死亡率更高[17]，提示低睾酮水平可能与不良健康结局相关，如增加患病率和死亡率。低睾酮水平可能与全因死亡和心血管疾病相关的死亡率有关[3]，这个结果与另一项综述研究结论一致[18]。Morgentaler[19]分析了9个研究，纳入23 149名男性，认为低总睾酮水平与更高的全因和心血管死亡风险相关。一项大的观察性队列研究调查了83 010名被诊断为低睾酮水平的男性退伍军人，发现睾酮替代治疗恢复正常睾酮水平可显著降低全因死亡率，降低心肌梗死和中风风险[20]。

来自亚洲、大洋洲、欧洲、北美洲和南美洲的研究发现预测睾酮水平低下的重要因素有老龄、肥胖、代谢综合征和差的总体健康状态[3]，老年、肥胖、代谢综合征和差的总体健康状况的男性更有可能出现性腺功能减退症。此外，来自中国台湾的老年男性调查也证实老年、肥胖和糖尿病是雄激素缺乏和症状性雄激素缺乏的独立危险因素[12]。而雄激素缺乏在不育症男性中常见。

研究认为不育症男性的雄激素缺乏发生率高，Tanrikut等[4]报道VC男性的睾酮水平比输精管结扎术后复通的男性更低，大约有一半(47%)接受显微睾丸切开取精术的NOA患者的睾酮水平低下[5]，而且，显微睾丸切开取精术可能会对NOA患者的睾酮水平产生不利影响[6]。

有研究报道，不育症的年轻男性的雄激素缺乏发生率与老年男性的发生率相似[1,9-12]。本研究比较了不同的不育原因患者雄激素缺乏的发生率，单因素和多因素分析发现不育症的病因是雄激素缺乏的唯一预测因素，NOA患者的雄激素缺乏的发生率最高，达40.2%。男性不育症可能是雄激素缺乏的一个危险因素。

低睾酮的年轻男性一般不会有雄激素缺乏的症状，血清睾酮随年龄增长而下降。纵向和横断面的研究证实男性睾酮每年下降0.4%～2.6%[2, 21]。老年男性的游离睾酮水平比总睾酮下降快得多，因为性激素结合球蛋白水平随年龄增大而增高[21-22]。因此，推测这些雄激素缺乏的年轻男性随着年龄增长可能会出现临床症状和不利的健康结果，对这类人群应该监测其血清睾酮水平。

睾酮在生精功能中发挥关键作用，因此，低睾酮可能损害生精功能。然而，睾酮水平低下的男性不育症不应该使用外源性睾酮来治疗[23]。外源性睾酮治疗可以改变下丘脑-垂体-性腺轴的自然调控，导致生精功能受损，可能使不育症更严重[24-25]，推荐使用绒毛膜促性腺激素、枸橼酸克罗米芬、他莫昔芬和来曲唑来治疗[24, 26]。对于有精索静脉曲张的低睾酮男性可以行精索静脉结扎术来提高睾酮水平[4]。低睾酮男性如果出现临床症状，在没有生育要求的情况下可以补充外源性睾酮来改善症状。

本研究尚存在局限性，首先，样本不是随机的社区样本，所有患者都是在北京大学第一医院诊断为不育症的男性，选择了这个人群回顾性调查雄激素缺乏的发生率和不育症是否为雄激素缺乏的危险因素；其次，只采用总睾酮水平来诊断雄激素缺乏，缺乏游离睾酮的实验室检测值，如果联合使用总睾酮和游离睾酮可能会使雄激素缺乏诊断更准确；再次，本研究没有使用症状量表来评估雄激素缺乏的症状，因为绝大部分男性都没有雄激素缺乏的症状，因此，本研究不能确定症状性雄激素缺乏的发生率。

综上所述，本研究OA、NOA和VC男性中雄激素缺乏的总发生率为26.5%，类似于老年人的发生率，不育症的原因是雄激素缺乏的唯一预测因素，NOA和VC可能是雄激素缺乏的危险因素，这类患者在不育症治疗结束后应进行内分泌评估和随访。