基于BTK的抗肿瘤靶向药物研究进展

曹小伟

关键词：BTK;靶向药物;B细胞

【中图分类号】 F763 【文献标识码】 A       【文章编号】2107-2306（2022）06--01

BTK属于膜结合蛋白，在B细胞的生长发育过程中，BTK全程参与，尤其是在它的影响下，恶性B细胞的繁殖得到加快。BTK不仅在B细胞扩散中发挥着不可忽视的作用，也是当前临床治疗癌症的热点[1]。

1 不可逆BTK抑制剂

1.1 依鲁替尼

依鲁替尼的IC50值是0.5nmol·L-1，是第一个合规使用的BTK抑制剂，当前已经被应用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）等疾病治疗中，患者可以直接口服。依鲁替尼不仅能够对BTK的活性进行不可逆的抑制，使得B细胞死亡，其还能够在Tyr223处的自磷酸化，进而有效的限制BTK活化。此外，由于依鲁替尼还会抑制Tec家族的其他激酶，所以在临床治疗中可能会造成患者出血、皮疹等不良反应，最终患者无法耐受而停药。

1.2 阿卡替尼

阿卡替尼的IC50值是0.5nmol·L-1，其对于BTK的选择性和抑制性更高，患者服用之后能够有效减少产生的不良反应。该药物已经在2017年的时候被FDA批准上市，且已经投入到套膜细胞淋巴瘤的临床治疗中。由于该药物在一定的浓度之下，只对BTK、BMX和ERBB4有效果，所以在实际的使用过程中特异性更高。当前，阿卡替尼已经被用于治疗卵巢癌等疾病试验中。全球已有40多个国家完成了临床试验[2]。

1.3 泽布替尼

泽布替尼相比上面两种药物脱靶更少，对患者造成的不良反应更小。泽布替尼在美国已于2019年11月批准上市，主要的治疗对象是已经接受过化疗的套细胞淋巴瘤成年患者。泽布替尼不含有嘧啶环，所以对于细胞的脱靶效应较好，患者服用后的治疗效果也更好。同时，泽布替尼有浓度依赖性，研究人员发现其在动物试验中表现出较好的口服生物利用度。已有数据统计得知，该药物在对于套细胞淋巴瘤的临床Ⅱ期试验中，客观缓解率达到了84%。

1.4 替拉鲁替尼

替拉鲁替尼的IC50值是2.2 nmol·L-1，也属于口服的BTK抑制剂，药物原理是阻断Tyr 223位的自磷酸化，进而达到抑制BTK的目的。当前，替拉鲁替尼已经被投入到CLL疾病的治疗试验中。同时，其已经在2020年2月的时候被日本批准上市。

1.5 Evobrutinib Evobrutinib

Evobrutinib Evobrutinib带有依鲁替尼丙烯酰胺亲电中心的类似物，母核氨基嘧啶基团作为铰链结合剂，与残基Thr 474、Glu475和Met477结合，亲脂性环戊基与Cys481共价结合，进而发挥治疗作用。同时，研究人员在药物试验中发现其安全性较高，能有效的缓解患者疾病症状，产生的不良反应较少。

2 可逆BTK抑制剂

2.1 GDC-0834

GDC-0834的体外IC50值为0.006μmol·L-1，对BTK以外的受体无活性。在临床试验中，该药物不仅会抑制BTK的活性，还被视为风湿性关节炎的潜在治疗药物。由于在其原理作用下，能够让Tyr551移動18Å的距离，四氢苯并噻吩部分结合在由Leu542、Val546、Ser543和Tyr551残基组成的亲脂性口袋中，三取代噻吩及相邻酰基的吸电子效应，所以在临床试验中还能显著的稳定患者的代谢水平，降低多种不稳定风险。

2.2 Fenebrutinib

Fenebrutinib在临床试验中，也能够有效抑制B细胞的活化，减少恶性B细胞的生长和繁殖。药物原理为中心吡啶酮同铰链结合，吡啶酮羰基和侧链苯胺NH与Met477以氢键形式结合，羟甲基取代之后可以进一步提高其活性。Fenebrutinib的耐受性较好，患者的不良反应较低。

2.3 ARQ-531

ARQ-531具有ATP竞争性，其IC50值为0.39nmol·L-1。它不仅能抑制BCR-BTK信号通路，还对Cys481突变细胞株发出的信号有作用。但是，ARQ-531并不能够和Cys481形成共价键。当前，围绕ARQ-531正在开展3+3剂量爬坡等临床研究，从而全面评估其对于患有CLL等疾病患者的安全性和疗效。

2.4 4-氨基喹啉-3-甲酰胺衍生物

该药物能够有效的抑制BTK和细胞Tyr223自磷酸化，并且对Cys481突变的BTK蛋白也有一定的作用。其原理是以4-氨基喹啉-3-甲酰胺为母核，氟基团的引入进一步提高了代谢的稳定性。核心部分和BTK的铰链区之间形成多个氢键，彼此互相作用;甲氧基取代的吲唑基团占据BTK的亲脂性结合口袋。

结语：不可逆BTK抑制剂存在易脱靶、耐药性不高等情况，在选择性方面有待进一步优化。可逆BTK抑制剂虽然耐药性提升，但代谢稳定性方面还有待进一步研发。这两点可作为药物未来研究方向。

参考文献：

[1] WANG Q， PECHERSKY Y， SAGAWA S， et al. Structural mechanism for Bruton’s tyrosine kinase activation at the cell membrane [J]. PNAS， 2019， 116（19）： 9390-9399.

[2] FENG Y F， DUAN W M， CU X C， et al. Bruton’s tyrosine kinase（BTK） inhibitors in treating cancer： A patent review （2010-2018） [J]. Expert Opin Ther Patents， 2019， 29（4）： 217-241.