晚期乳腺癌介入诊疗的价值及应用

黄 蔚，李恒宇，丁晓毅

（上海交通大学医学院附属瑞金医院放射介入科，上海 200025）

乳腺癌是全球女性最常见的癌症，也是女性癌症相关死亡的首要原因。乳腺癌病人30%～40%发生广泛转移,新发乳腺癌有3.5%～7%已出现转移。晚期乳腺癌（Ⅲ期和Ⅳ期）指不可手术的局部进展期乳腺癌或转移性乳腺癌，仍是一种几乎无法治愈的疾病。全身治疗是其标准治疗方法[1]。其中位总生存期约为3年，5年生存率约为25%[2-3]。其预后与乳腺癌不同亚型有关，乳腺外科、肿瘤科、放疗科、病理科、介入科及护理在内的多学科还应紧密合作，以更好地控制肿瘤，提高生存率和生活质量[1]。晚期乳腺癌病人的生存受肿瘤生物学、肿瘤负荷和不同的受累器官[1-3]等影响。

介入技术在乳腺癌的整个诊疗过程中发挥重要作用，通常包括乳腺病灶活检、转移灶穿刺活检、乳腺癌原发灶的消融治疗、乳腺癌转移灶的消融治疗、经皮穿刺球囊辅助高剂量192Ir内照射、经动脉灌注化疗和（或）栓塞、椎体成形术、经皮穿刺125I粒子植入术、输液港植入以及术后并发症和肿瘤继发疾病的处理等。晚期乳腺癌介入治疗总原则和目标如下：把损伤小、效果好、恢复快的局部介入治疗和全身治疗有机结合，使病人获得最大的生存获益和最佳的生活质量。本文就晚期乳腺癌中介入诊疗的进展进行阐述。

经皮穿刺活检在晚期乳腺癌中的价值

影像引导下经皮穿刺技术安全、有效，已广泛应用。乳腺癌原发灶通常采用超声引导下穿刺，转移灶最常用的是CT引导下穿刺活检。穿刺活检具有诊断和鉴别诊断的重要价值，是制定治疗方案、判断预后的重要依据。根据2019年第5版欧洲肿瘤学会-欧洲肿瘤内科学会（ESO-ESMO）（ABC 5）中晚期乳腺癌指南[1]，如组织易取（不同脏器、不同治疗中心和不同的技术水平获取组织的难易程度不同），尤其是第一次诊断为转移时，推荐进行组织学检查以明确诊断，并进行肿瘤生物学标志物[特别是雌激素受体（estrogen receptor,ER）、孕激素受体（progesterone receptor,PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）]等检查。如转移灶的肿瘤生物学标志物检查结果与原发灶的不同，目前还不清楚按照哪一结果来制定后续的治疗方案。局部活检的原则如下：安全，取得足够的组织。因此，优先选择骨与软组织内、肝内转移灶进行活检。肺内病灶活检的风险较高，取得组织相对较小。肺穿刺出血的发生率约63.5%，严重出血的发生率约20.5%，对于出血风险较高的病人可采用药物预防性止血[4-5]。CT引导下的肿瘤组织活检操作不难，建议操作者熟悉相关并发症发生的概率，并学习如何及时有效处理相关并发症，尤其是肺穿刺可能出现的咯血和窒息。

晚期乳腺癌原发灶的介入治疗

对于初发为Ⅳ期乳腺癌的病人，目前的资料和指南都认同以下观点：除骨转移病人外，原发肿瘤切除与生存期延长无关[1]。通常采用全身系统治疗以控制疾病，并在多学科的框架下，根据病人的个体情况治疗。那些对全身治疗高度敏感、寡转移和肿瘤负荷小的病人，可达到完全缓解和长期生存。因此，对晚期乳腺癌原发灶的介入治疗有较大价值[6]。

一、消融治疗

晚期乳腺癌原发灶常用治疗方法是手术切除和放射治疗[1,6]。随着全身治疗效果的显著改善，原发灶的处理也可改善病人总生存。肿瘤消融治疗因损伤小、耐受性高、可重复、并发症少及美容效果好等特点，已被越来越多的病人和专科医师所接受[6-7]。常用的消融方式有射频消融、微波消融和冷冻消融。如病灶邻近血管和神经等重要结构，不适合以上几种消融方法的特殊情况下，可采用不可逆电穿孔（irreversible electroporation，IRE）消融，又称纳米刀、陡脉冲等。

关于热消融，Brkljacic等[7]报道，病灶直径＜3 cm不愿或不能手术的病人，采用射频消融安全有效。杨小青等[8]报道，采用微波消融，对病灶直径＞5 cm的晚期乳腺癌也具有较好的局部控制效果。Beji等[6]报道17例有症状的晚期乳腺癌病人原发灶冷冻消融，显示冷冻消融很适合晚期乳腺癌病人的姑息治疗，尤其是局部控制或镇痛效果。

IRE消融通过在细胞膜两侧施加高频、高压短脉冲直流电，在细胞膜上形成不可逆的纳米级小孔，诱导细胞凋亡，达到肿瘤消融的效果。由于不产生热，因此不损伤血管、神经等重要结构，缺点是需全麻下进行[9-10]。

二、经动脉灌注化疗

20世纪六七十年代就开始外科手术动脉内置管，经内乳动脉、锁骨下动脉灌注化疗。随着Seldinger技术结合微导管，数字减影血管造影引导下经动脉灌注化疗已成为晚期乳腺癌的标准治疗方法。且可采用多支血管灌注化疗，提高化疗效果。常规静脉使用的化疗药均可经动脉灌注化疗。但最好与肿瘤科或外科医师共同协商和选择化疗药物，以提高肿瘤的局部化疗效果，提高不能手术病人转化为二期手术的成功率；或更好地控制肿瘤，提高生活质量和总生存[11-13]。其适应证如下：①局部晚期乳腺癌；②初始不能外科切除，通过灌注化疗达到降期的效果，可行Ⅱ期手术切除；③晚期病人的姑息治疗；④作为放疗、静脉及口服化疗、靶向和（或）免疫治疗、局部消融等多学科综合治疗中的一部分。其禁忌证如下：①严重心、肾、肝功能障碍；②恶病质；③严重凝血功能障碍；④造影剂过敏。按照实体瘤疗效评价标准 （response evaluation criteria in solid tumor,RECIST），灌注化疗局部的完全缓解率为15%左右，部分缓解率70%左右[11-13]，稳定率10%左右，部分病人效果不佳，其效果优于静脉化疗。周韬等[14]报道，结合局部栓塞治疗可提高疗效。目前本院乳腺疾病诊治中心对经多学科团队讨论、有指征的病人，常规开展经动脉灌注化疗，取得较好的局部控制效果。

三、内照射治疗

内照射治疗原理是将数枚具有放射性的粒子通过介入技术放置在肿瘤所在区域，这些粒子会产生近距离放射线（如γ射线等）以杀伤或杀死肿瘤细胞。因粒子通常会长久留置在病人体内，提供一种由内而外的放射治疗作用，故被称为内照射治疗。目前125I粒子被广泛应用于前列腺癌、肺癌、肝癌等常见恶性肿瘤，疗效显著。但内放射治疗通常仅作为综合治疗的一部分，不单独使用。放射性粒子植入一般用于肿瘤的降期，使不能手术的肿瘤转变为可手术的肿瘤，或使需行根治术的肿瘤转变为可行保乳手术的肿瘤。Guirguis等[15]报道，多种粒子（包括125I）植入术可扩大乳腺癌手术的适应证。该研究对156例病人的157个乳房先行两种以上的放射性粒子植入术。在进行保乳手术时，124/157个（79.0%）乳房切缘为阴性。其中33个（21.0%）在术中进行多学科切缘评估后，在随后的手术中行针对切缘的再切除。33个（21.0%）切缘接近或阳性，其中11个（7.0%）和10个（6.4%）分别行乳房全切或重复肿瘤切除术。12个（7.6%）未行再次切除。134/157个（85.4%）肿块完整切除成功。89%的手术同时还行乳房整形重建。与125I相似的，可对乳腺癌提供内照射治疗作用的还有166Ho、192Ir、103Pd等。为解决放射性粒子植入后不能取出的问题，近年来科学家研制了可生物降解的166Ho陶瓷粒子[16]等。

晚期乳腺癌转移灶的介入治疗

一、寡转移灶的介入治疗

寡转移的定义尚未完全统一。比较一致的意见如下：为肿瘤负荷低的转移性疾病，转移灶数量、累及脏器和病灶大小有限度（转移灶的数量在5个以下，累及脏器在3个以下，最大病灶直径小于5 cm），可接受局部治疗以达到完全缓解状态[1]，约占新诊断为转移性乳腺癌病例的10%。由于寡转移是肿瘤的特殊状态，对寡转移灶的有效治疗可使病人长期局部控制和无病生存[1,17-20]。

寡转移的治疗方式有外科手术、放射治疗和影像引导下的消融治疗。消融方式有射频、微波、冷冻和纳米刀消融，具有损伤小、并发症发生率低、局部控制率高及可重复的特点，目前已取得较好的临床效果。具体采用哪种可根据病灶数目、大小、部位及与周围重要结构的关系而定。对于肿瘤直径小于4 cm，病灶少于5个的病人，均可采用影像引导下经皮穿刺消融治疗，其无进展生存期超过10个月[20]。对于孤立性转移灶，接受积极局部治疗（手术和消融）病人的生存率提高：10年和20年的 总生存率分别为82%和53%[21]。单器官受累的寡转移病人，通过积极的局部治疗，10年总生存率为73%，10年无进展生存率为42%[22]。

二、多发转移灶的治疗

乳腺癌出现多发转移的好发部位是肝脏、肺部和骨骼系统，常规采用全身治疗，并结合局部介入治疗。

（一）多发肝转移的介入治疗

1.经动脉灌注化疗：化疗药的选择和剂量同静脉化疗。Tewes等[23]报道，经肝动脉的灌注化疗安全有效，部分缓解率20%，稳定率38.6%，进展率41.4%，为病人提供补救性治疗方法。Aarts等[24]对176例乳腺癌肝转移病人共行599次丝裂霉素C肝动脉灌注化疗。结果显示，部分缓解率为15%，稳定率43%，进展率17%，中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为7.8个月，总体比较安全。

2.经动脉栓塞：如转移性病灶的血供较丰富，可结合经动脉的栓塞治疗，栓塞材料有空白微球或载药微球。

（二）多发肺转移的介入治疗

多发肺转移的介入治疗经验和方法相对较少。目前包括本院乳腺疾病诊治中心在内的不少治疗中心采用CT引导下125I粒子植入，有较好的局部控制效果，可尝试。

（三）多发骨转移

如有骨意外事件发生的可能，可采用经皮穿刺椎体成形术。目前不少中心采用经皮穿刺125I粒子植入，也取得良好的局部治疗、改善症状的效果。

晚期乳腺癌并发症的介入治疗

一、晚期乳腺癌出血

晚期乳腺癌的局部皮肤溃烂、化疗和放疗后，少数病例可出现间断性或持续性出血，甚至大出血，严重影响生活质量，甚至致死。数字减影血管造影引导下经动脉栓塞或结合动脉灌注化疗，或结合外用药等有较好的局部控制效果，提高生活质量、延长寿命[25-27]。

二、胸腔积液、腹水、疼痛

胸腔积液、腹水可采用引流、粘连剂和硬化剂注射，减少积液和改善症状。对于放、化疗无效或放、化疗后疼痛再发，常规药物止痛效果不佳，可采用CT引导下神经根阻滞和毁损，或125I粒子植入以减轻疼痛症状和减少止痛药的用量，提高生活质量。

晚期乳腺癌的介入治疗与肿瘤免疫

免疫逃逸是肿瘤基本的特征之一，其在肿瘤的发生、发展、治疗抵抗等诸多方面均发挥关键作用。不同肿瘤免疫逃逸的机制各异，免疫检查点介导的功能性免疫细胞耗竭、抗原提呈功能减退及肿瘤诱导产生的抑制性肿瘤微环境等诸多因素在肿瘤诱导发生免疫逃逸中均发挥一定作用。如何恢复机体的免疫杀伤和监视功能是肿瘤治疗领域极具潜力的发展方向。免疫治疗不断进展，促进乳腺癌免疫微环境的深入研究[28-29]。尤其是以免疫检查点阻断剂、细胞免疫治疗为代表的免疫疗法，给无法从传统抗肿瘤治疗手段中获益的晚期病人生存预后带来革命性提升[28-29]。

相较于手术切除肿瘤，介入性局部治疗包括消融、栓塞和125I粒子植入等治疗后的坏死肿瘤病灶可发挥类似“肿瘤疫苗”的作用。

研究发现，IRE明显激发机体对肿瘤的特异性免疫系统[30]，对杀伤全身肿瘤细胞起重要作用。主要通过以下机制实现。

（1）改变肿瘤微环境：IRE消融后，肿瘤相关的免疫抑制被解除[31]，IgE介导和CD4+T细胞辅助的抗肿瘤过程增强。诱导肿瘤微环境从抗炎状态转变为促炎状态[32]。

（2）释放肿瘤抗原蛋白：使用IRE治疗乳腺癌后，可破坏肿瘤细胞，并释放肿瘤抗原，这些抗原可与特异性免疫系统结合，显著减缓后续的肿瘤进展。IRE的非热性特点，允许其在治疗后尽可能多地保留并释放未变性的肿瘤抗原和蛋白质，优于射频消融和冷冻消融[33]。

（3）诱导特异性免疫反应：最新研究表明IRE可有效唤起CD8+T细胞免疫[34-35]，增加CD8+T细胞局部浸润，从而诱导局部免疫调节。不仅促进原位肿瘤的消灭，还诱导全身效应，抑制其他部位的潜伏病灶生长。IRE也可下调调节性T细胞（Treg细胞）[36-38]，Treg细胞具有免疫抑制作用。在胰腺癌、肠癌、肺癌等多种肿瘤病人的外周血及瘤周存在较高水平的Treg细胞，使肿瘤细胞免于免疫系统的攻击。IRE治疗后，体内Treg细胞减少，有利于解除免疫抑制状态。

（4）调动固有免疫：IRE诱导免疫源性细胞死亡后，可激活树突细胞发挥抗原提呈作用[39]。IRE术后1 d，白细胞、中性粒细胞、单核细胞、自然杀伤细胞计数增加，淋巴细胞计数下降[29]。

总之，介入诊疗具有损伤小、恢复快、可重复的优势，对晚期乳腺癌具有良好的局部治疗效果，已被广泛接受和应用。再结合相应的全身治疗，可进一步提高病人的治疗效果，且在改变肿瘤微环境、提高免疫治疗效果上发挥新的功效。