早期可手术乳腺癌的诊治现状与展望

陈小松，沈坤炜，李宏为

（上海交通大学医学院附属瑞金医院外科 乳腺疾病诊治中心，上海 200025）

乳腺癌是一种“全身性疾病”理论的提出与实践，使其从单一的局部治疗，发展到以手术为基础，包含放疗、内分泌治疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等的综合治疗模式[1]。进入本世纪后，在综合治疗基础上，笔者进一步探索早期乳腺癌最优诊治流程和方案。

早期乳腺癌目前无明确的定义，本文提及的早期乳腺癌主要指可手术的非局部晚期乳腺癌。有关早期乳腺癌的手术治疗，笔者评估在不影响疗效的前提下，开展手术治疗的减法。对于肿瘤较大的乳腺癌病人，从最初新辅助治疗缩瘤后保乳，到目前保乳整形手术的开展，可提高保乳手术的比例。随着腔镜单孔微创技术的进步，笔者可尝试采用腋窝切口行腔镜微创下保乳手术，可避免乳房表面切口，让其术后具有更优美观效果。临床腋窝淋巴结（axillary lymph node,ALN）阴性的早期乳腺癌病人，前哨淋巴结（sentinel lymph node,SLN）活检是首选。但既往研究发现，SLN阳性的早期乳腺癌病人，其非SLN转移率只有20%～40%，而对于这部分病人，是否都需行ALN清扫？ACOSOG Z0011和IBCSG 23-01等大型临床研究证实，对于1～2枚SLN非结外转移、计划接受保乳和术后放疗的病人，可安全豁免ALN清扫，目前已在临床逐渐应用[2～3]。ALN靶向定位（钛夹、放射性核素碘粒子标记[4]等）技术的发展和新辅助治疗模式的应用，医师亦可在临床ALN阳性病人中，采用新辅助治疗，尤其是三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer,TNBC）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）+病人，减少不必要的ALN清扫，从而降低上肢水肿和运动功能障碍等术后并发症的发生率。

在全身治疗方面，Ⅱ～Ⅲ期的TNBC或HER2+乳腺癌更多推荐行新辅助治疗。对于未达到病理完全缓解（pathological complete remission,pCR）的病人：TNBC推荐卡培他滨强化治疗[5]；HER2+推荐换用恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗[6]，可显著改善病人的预后。KEYNOTE-522研究证实，TNBC在新辅助化疗的基础上，联合抗PD-1抗体——帕博利珠单抗，可显著提高pCR率和无事件生存率，已被临床推荐使用[7]。在BRCA基因胚系突变的早期乳腺癌病人中[肿瘤直径≥2 cm或淋巴结阳性或新辅助治疗后非pCR的TNBC；或≥4枚ALN阳性或新辅助治疗后非pCR且CPS-EG（治疗前临床及治疗后病理分期+雌激素受体状态和组织学分级）≥3分的激素受体 （hormone receptor,HR）+/HER2-病人]，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 （poly ADP-ribose polymeras,PARP）抑制剂奥拉帕利辅助治疗1年可显著降低其复发和死亡风险，已被批准用于临床BRCA基因胚系突变高危乳腺癌的治疗[8]。在HR+/HER2-高危乳腺癌病人中（N2～3；N1且至少有以下1项特征：肿瘤直径≥5 cm，组织学Ⅲ级，或Ki-67≥20%），细胞周期蛋白依赖性激酶 4和 6（cyclin-dependent kinase，CDK4/6）抑制剂阿贝西利辅助治疗2年可显著降低其复发风险，尤其在Ki-67≥20%的病人中，目前已获准用于HR+/HER2-高危早期乳腺癌且Ki-67≥20%病人的辅助治疗[9]。

在目前基于分子分型的乳腺癌预后预测和治疗方案选择的基础上，提高乳腺癌个体化治疗的水平，可尝试以下几个途径：①乳腺癌突变靶点药物的研发，如针对PI3KCA、ESR1、TP53等基因突变的靶向药物。②以治疗反应为基础的乳腺癌新型分子分型的研发和临床应用。③液体活检技术的进步和临床应用，可更好地预测肿瘤残留负荷，并行疾病早期复发的监测和干预，以期提高乳腺癌的治疗效果。④新型乳腺癌临床研究的开展，特别是医院、新药研发企业和转化研究团队等密切合作，从基于分子靶标突变的“伞式”或“篮式”研究，到目前的平台试验、自适应设计以及单病例随机对照试验（N-of-1）等，推动有效新药的临床应用。同时针对我国数量巨大的临床诊治病人，开展高质量的真实世界研究，从而提供贴近临床实际的循证医学证据。⑤开展系统性生物学和基础转化研究，更快推动“From Bench to Bedside”的进程，加速临床诊疗新方案的应用。⑥交叉学科的建立和合作，特别是人工智能和大数据技术的飞速发展，有助于多维度了解和治疗乳腺癌，实现乳腺癌的精准诊治[10]。

早期乳腺癌从最初的解剖学分期，到目前分子分型指导下的临床诊治，治疗效果有了提高。随着新型临床研究的开展以及基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和影像组学等多组学技术的进步和应用，可对乳腺癌进行精准诊治，从而进一步提高疗效。