早期乳腺癌区域淋巴结局部处理

曹 璐，郑思悦，陈佳艺

（上海交通大学医学院附属瑞金医院放射治疗科，上海 200025）

2020年，乳腺癌超过肺癌，成为全球新发病例最多的恶性肿瘤[1]。区域淋巴结处理作为乳腺癌局部治疗的重要组成部分，是近年来临床研究及指南推荐更新的热点。在保证疗效的基础上追求更轻微的不良反应和更好的生活质量，是早期乳腺癌区域淋巴结治疗的目标。腋窝手术治疗的整体发展方向是在保证疗效和不干扰全身治疗决策的前提下降低治疗强度。区域淋巴结放疗则聚焦于个体化决策的探索。本文将介绍腋窝手术和区域淋巴结放疗（regional nodal irradiation,RNI）的局部处理策略。

pN1乳腺癌病人的RNI个体化决策

RNI在pN1期（病理分期，下同）病人中的价值长久以来存在争议。2015年前后，MA20、EORTC 22922和DBCG-IMN等大型前瞻性临床研究相继发布长期随访结果，证实包括内乳淋巴结放疗（internal mammary node irradiation,IMNI） 的RNI在早期病人中获益[2-4]。2016年后,包括美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）和中国临床肿瘤学会 （Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO）在内的权威乳腺癌诊疗指南也相应提升了RNI在pN1期中的推荐等级。去年，韩国一项Ⅲ期多中心随机对照研究KROG 08-06为IMNI的价值提供了新证据[5]。共入组735例乳房切除或保乳术后pN+期病人，其中pN1期占比40.6%。随机分为IMNI和非IMNI组，均接受乳腺/胸壁+锁骨上区放疗。中位随访8.5年后，两组间乳腺癌特异性死亡、无病生存和总生存差异无统计学意义。但亚组分析表明，对于内象限/中央区肿瘤，IMNI显著提高 7年无病生存率 （91.8%比81.6%，P=0.008）和7年乳腺癌特异性死亡率（4.9%比10.2%，P=0.04）。毒性反应方面，IMNI组放射性肺炎发生率（6.1%）和心脏事件发生率（2.2%）均较低。但需注意的是，该研究的亚组分析不是方案预先设计的，IMNI的最佳获益人群还需进一步高级别循证证据来明确。

MA20等RNI研究开展的年代全身治疗手段有限。现代综合治疗背景下，pN1期病人的RNI和IMNI个体化决策仍是讨论焦点。以2019年圣加仑国际乳腺癌会议的早期乳腺癌专家共识为例，仅29%的专家认为应在所有pN1期病人中实施RNI，56%则认为应在伴有危险因素的pN1期病人中（如三阴性乳腺癌）应用[6]。但如何从pN1期病人中准确筛选RNI和IMNI获益亚群未形成共识。随着多基因预后模型在全身治疗决策中应用成熟，其在局部治疗的指导价值也正被广泛探索。其代表为MA39研究（NCT03488693），旨在探索雌激素受体（estrogen receptor,ER）阳性、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）阴性、21基因复发评分＜18分的低危pN1期病人豁免RNI的可行性。目前该研究正在入组中。Zhang等[7]的回顾性研究采用基于亚洲人群开发的28基因评分（RecurIndexTM）对 pT1～2N1M0期乳腺癌病人风险分组后发现，乳房切除术后放疗显著延长高风险人群生存，而低危人群未见显著获益。类似研究多将锁骨区和内乳区视为整体的RNI范围，难以对IMNI的价值单独探讨。我院正在进行的前瞻性研究（NCT04517266）基于28基因评分和临床风险评估模型对pN1期病人行风险分组，旨在探索低危病人豁免IMNI的安全性。综上所述，如何更精准地筛选低危pN1期病人安全实施RNI降阶梯，有待更多研究证据指导。

cN0期前哨淋巴结阳性病人豁免腋窝淋巴清扫术

自NSABP B-32等系列研究确认前哨淋巴结（sentinel lymph node,SLN）活检（SLN biopsy，SLNB）在cN0期（临床分期，下同）病人中的可行性和安全性以来，腋窝淋巴结清扫术 （axillary lymph node dissection，ALND）一直是SLN阳性病人的标准腋窝处理方式，直至Z0011研究结果发布改变了这一临床实践[8-9]。2012年NCCN乳腺癌诊疗指南就已更新推荐，对于cT1～2cN0期且1～2枚SLN阳性的保乳术后病人在行全乳放疗的前提下豁免ALND[10]。IBCSG 23-01和AATRM 048研究则进一步证实SLN微转移可安全豁免ALND，且不受SLN阳性数目的限制[11-12]。由放疗科医师共同牵头的AMAROS研究则提示，cT1～2cN0期的SLN阳性病人在包括Ⅰ～Ⅲ站腋窝淋巴结的腋窝放疗联合内侧群锁骨上淋巴结放疗的保障下可安全免除ALND。中位6.1年的随访结果显示，腋窝放疗可获得与ALND相似的生存预后、腋窝控制率及更低的腋窝水肿发生率[13]。

目前已发表的豁免ALND相关临床研究均仅纳入少量乳房切除术后病人，Z0011研究未入组乳房切除术后病人，AMAROS、OTOASOR、IBCSG 23-01和AATRM 048研究的乳房切除术后病人占比分别为18%、16%、3%和7.7%[11-14]。因此，上述系列研究结果发表后，国内、外诊疗指南均未立即将SLN阳性豁免ALND的推荐应用至乳房切除术后病人。2022年 NCCN 更新指南，在 cT1～2cN0期、未接受新辅助治疗且计划行腋窝放疗的前提下，1～2枚SLN宏转移的乳房切除术后病人可豁免ALND，而SLN微转移病人可不设前提地豁免ALND。但NCCN指南备注指出乳房切除术后病人豁免ALND的循证数据仍十分有限。乳房切除术后豁免ALND的可行性和安全性还需进一步前瞻性研究数据的支持。

豁免ALND后的个体化放疗决策

只纳入SLN微转移的研究均要求免除乳房切除术后放疗，其中IBCSG 23-01研究要求保乳术后病人接受全乳放疗或术中放疗，AATRM 048研究则明确要求保乳术后病人接受全乳放疗且尽量避免腋窝放疗[12-13]。保乳术后SLN微转移病人可安全免除ALND、腋窝放疗和RNI的结论基本明确。需注意的是，上述研究纳入的乳房切除术后病人比例十分有限，需综合评估其他危险因素以作出决策，是否需补充包括腋窝在内的乳房切除术后放疗。可参考非SLN转移风险列线图进行腋窝放疗决策。以一项基于中国人群数据的模型为例，通过肿块大小、SLN宏转移或微转移、阳性SLN个数、阴性SLN个数、分子分型可预测SLN外淋巴结转移风险。当风险较高时，需考虑补充腋窝放疗[15]。

纳入SLN宏转移的临床研究中辅助放疗规范并不一致，这也为后续放疗决策带来挑战。虽然Z0011研究方案明确禁止行全乳放疗以外的RNI，但该研究存在大量放疗数据缺失。可追溯放疗计划的228例病人中，73例接受高切线野全乳放疗（低位腋窝受到接近处方剂量的照射），43例接受RNI，其中18例甚至接受了腋窝放疗[16]。AMAROS研究纳入病人的特征与Z0011相似（95%为1～2枚SLN阳性，宏转移占比约60%），却明确要求豁免ALND的病人接受包括胸壁/全乳+Ⅰ～Ⅲ站腋窝淋巴结+锁骨上区在内的照射。Z0011研究的放疗质控缺陷以及Z0011与AMAROS研究的放疗方案不一致，使1～2枚SLN宏转移病人的最优放疗方案尚存争议。对于这部分病人，仅行全乳放疗是否足够，是否需行高切线野全乳放疗，何时需补充腋窝放疗和RNI，都成为亟待解决的问题。正在进行中的随机对照研究POSNOC研究（NCT02401685）旨在回答上述问题，计划入组 1 900例 cT1～2cN0期伴 1～2枚SLN宏转移的保乳术或乳房切除术后病人。标准治疗组接受ALND或腋窝放疗及指南推荐的辅助治疗，研究组仅接受指南推荐的辅助治疗（放疗不可包含腋窝放疗）。该研究预计2026年完成，暂无数据公布[17]。目前，可参考非SLN转移风险列线图进行腋窝放疗决策。需注意的是，含1～2枚SLN宏转移的病人也满足MA20和EORTC 22922等RNI研究的入组标准。因此，除对腋窝放疗的考量，还涉及锁骨区及内乳区的RNI决策。目前NCCN指南对1～2枚宏转移病人推荐包含腋窝的RNI。参考Z0011研究，部分病人采用低位腋窝照射（高切线野）也是合适的。在现代综合治疗的背景下，是否可免除腋窝手术或放疗，需POSNOC等研究来给出答案。

完全豁免腋窝手术的探索

随着乳腺癌综合治疗的发展，腋窝局部复发风险已被限制在很低的水平[18]。精准医学的发展也使早期乳腺癌的全身治疗决策更多地参考分子分型和多基因模型检测结果[19]。早期乳腺癌腋窝手术的治疗作用和腋窝淋巴结病理状态的治疗指导作用已逐渐弱化。虽然SLNB是创伤较小的腋窝手术方式，但仍会造成一定的损伤及并发症。在此背景下，启动完全豁免手术的探索。目前研究主要集中于cN0期病人。前瞻性多中心INSEMA研究（NCT024 66737）共拟纳入 5 230 例 cT1～2N0期的保乳病人，通过术前体检和超声检查确认cN0期状态。随机分为豁免腋窝手术组及SLNB组，并要求所有病人接受全乳放疗且不得照射同侧腋窝。2021年美国圣安东尼奥乳腺癌大会上，该研究公布了病人自我报告数据，显示豁免腋窝手术组的乳房及手臂症状得分均显著低于SLNB组，其中乳房症状减轻具有临床意义。该研究拟于2024年完成入组，目前暂未公布疗效相关数据[20]。类似设计的SOUND前瞻性临床研究（NCT02167 490）于2012年启动。预计入组1 560例cN0期病人以验证豁免腋窝手术的安全性。该研究同样使用超声检查确认腋窝淋巴结状态，结果有待公布。

豁免腋窝手术所带来的腋窝淋巴结病理状态不确定性给放疗决策带来了新挑战。由于绝大部分入组病人属于低危人群，豁免腋窝手术的研究通常要求仅行全乳放疗。传统二维放疗时期全乳放疗使Ⅰ、Ⅱ站腋窝淋巴结受到一定剂量照射，这也被认为是Z0011研究实现理想局部控制的重要因素。现代三维适形技术、调强放疗技术，特别是质子技术的应用降低此类非计划性腋窝照射剂量[21-23]。对INSEMA研究中235例病人的全乳放疗计划分析发现，至少50%的病人Ⅰ站腋窝淋巴结受到超过80%的处方剂量，而Ⅱ、Ⅲ站腋窝淋巴结的剂量覆盖则明显低于处方剂量。放疗新技术应用下的腋窝非计划性照射剂量下降是否影响腋窝局部控制，还有待长期随访数据报道验证[24]。INSEMA研究的初步分析显示，SLNB组751例病人中SLN微转移、1～2枚SLN宏转移和＞3枚SLN宏转移分别为占2.8%（21 例）、12.9%（97 例）和 1.3%（10 例）[20]。由于研究设计仅要求照射全乳，但在豁免腋窝手术后可能存在淋巴结阳性病人腋窝局部处理强度不足的风险。在现代综合治疗的背景下，腋窝手术或RNI是否提高病人无病生存和总生存仍未知，需进一步探索。正如第一部分所述，基于个体化复发风险的pN1期病人RNI获益探索尚在进行中，相关研究结果对于豁免腋窝手术人群的RNI决策也有指导意义。

cN+期病人的区域淋巴结处理降阶梯探索

随着综合治疗的发展，区域淋巴结处理降阶梯探索已扩展至cN+期病人。一项正在进行的多中心Ⅲ期随机对照研究TAXIS（NCT03513614）在cN+期病人中尝试以定制腋窝手术，即摘除SLN+可疑腋窝淋巴结（如形状不规则、直径较大、硬化等）+RNI的新策略来替代ALND。该研究拟入组1 500例Ⅱ～Ⅲ期pN+期或ypN+期 （新辅助治疗后病理分期）的乳腺癌病人。研究组行保乳或乳房切除术+选择性腋窝手术，辅助放疗范围为全乳（或胸壁）+锁骨区+内乳区+完整腋窝。对照组行保乳或乳房切除术+ALND，辅助放疗范围为全乳（或胸壁）+锁骨区+内乳区+腋窝Ⅲ区[25]。该研究预计将于2029年12月完成入组。去年公布的初步结果显示，在225例手术时含阳性淋巴结的病人中，定制腋窝手术移除的中位淋巴结总数为5枚，中位阳性淋巴结数为2枚；在后续接受ALND的100例病人中，70%发现额外阳性淋巴结，定制腋窝手术的假阴性率为2.6%[26]。对于接受新辅助治疗的cN+期病人，ALND和RNI仍是标准治疗方式,但降阶梯治疗的探索也正在进行中。正在进行中的NSABP B-51研究（NCT01872975）旨在探索cN1期、ypN0期病人免除RNI的可行性，将病人随机分为RNI和豁免RNI组，主要研究终点为无复发间期。另一项正在进行中的Alliance A011202研究（NCT01901094）则探索是否可沿用AMAROS模式以腋窝放疗替代ALND，该研究将cT1～3cN1期、新辅助治疗后SLN阳性的病人随机分入ALND+RNI组 （放疗包含全乳/胸壁+未清扫的腋窝+锁骨上区+内乳区）和腋窝放疗组（放疗包含全乳/胸壁+完整腋窝+锁骨上区+内乳区），主要研究终点为无浸润性乳腺癌复发生存时间。上述研究将为cN+期病人新辅助治疗区域淋巴结处理策略提供高质量参考。

值得注意的是，NSABP B-51研究允许病人接受SLNB，这也反映目前对cN+期、新辅助治疗后cN0期病人是否可仅接受SLNB的不同观点。两项前瞻性研究SENTINA研究及Z1071研究该类病人的SLN假阴性率分别为14.2%和12.6%，均高于理想的SLN假阴性率（＜10%）[27-28]。英国的专家共识指出，此类病人如豁免ALND，后续需补充腋窝放疗[29]。

结 语

综上所述，尽管包括IMNI的RNI在pN1期病人中的治疗获益已有坚实的循证数据支持，但结合多基因模型等方法进行获益亚群的精准筛选仍是未来研究焦点。腋窝手术的降阶梯治疗已从在SLN阳性病人中豁免ALND发展到探索完全豁免手术的阶段，其也为后续的腋窝放疗和RNI个体化决策带来更大的挑战。在全身治疗技术不断发展的背景下，cN+期病人的区域淋巴结处理降阶梯探索也在积极开展中。总体而言，基于精准的个体化风险评估，安全地降低区域淋巴结治疗强度，减少由此带来的治疗相关不良事件，提高生活质量，是未来研究发展的方向。期待越来越多的前瞻性研究支持在乳腺癌区域淋巴结治疗领域作出精准化、个体化的决策。