基于CiteSpace的肌肉萎缩侧索硬化研究可视化分析

刘欢庆，王林峰

（1.长沙县人民医院/湖南省人民医院星沙院区电生理科，湖南 长沙 410004；2.湖南中医药大学信息科学与工程学院，湖南 长沙 410208）

肌肉萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种进行性神经系统变性疾病，主要累及患者大脑皮层、脑干和脊髓运动神经元[1，2]。该病以进行性加重的骨骼肌无力、萎缩、肌束颤动、延髓麻痹和锥体束征为主要临床表现，一般好发于中老年人群[3]。目前该病尚无有效的治疗方法，生存期通常为3～5年，然而随着研究人员的不断努力，该疾病症状前期的病理生理特点及发病机制逐渐熟知，这为制定更有效的治疗方案提供了启示。为了更好地了解该疾病的研究热点与前沿动态，本研究采用陈超美教授开发的文献知识图谱分析软件CiteSpace V 对国内近20年肌萎缩侧索硬化相关研究进行可视化分析，旨在为该疾病的研究提供更多支撑信息。

1 资料与方法

1.1 数据来源 本研究的数据均来源于中国知网数据库，在专业检索模式下进行文献检索，检索表达式为：ti=肌肉萎缩侧索硬化+肌萎缩侧索硬化+渐冻症-进展-现状-概况-概述-Meta 分析。检索时段为2000年1月1 日-2020年12月31 日。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：研究主题为肌肉萎缩侧索硬化的案例报导、临床试验、实验研究、名医经验等。由3 名研究人员分别逐一阅读文献摘要进行文献纳入与排除，意见不一致时讨论解决，若未达成共识则投票决定。排除标准：①与肌肉萎缩侧索硬化主题无关的文献；②诊疗指南；③会议、报纸、心得体会及未标明作者的文献；④综述、Meta 分析等其他类型文献；⑤重复文献。

1.3 方法 将筛选后的文献以Refworks 格式导出，导出的文献信息包括标题、摘要、关键词、作者及研究机构等，导出的txt 文件以download_格式命名后导入至CiteSpace 5.7.R2 中进行数据转换，基于转换后的数据文件，设置运行参数：年份为2000-2020年，Years Per Slice 为1，Top N 为50，剪裁参数：无。

2 结果

2.1 检索结果 基于以上检索表达式，共检索到文献1304 篇，根据排除标准共排除278 篇文献，最终纳入1026 篇文献。

表1 发文量排名前10的作者

图1 作者合作网络

2.3 机构分析 运行CiteSpace 软件，节点类型选择institution，得到N=83，E=48的单位合作网络图谱见图2，表明肌肉萎缩侧索硬化的研究机构共83个，其中发文量排在前10 位的机构见表2。机构之间以北京大学第三医院神经内科、中国医学科学院北京协和医院神经内科为中心组成了较小的合作网络。节点形状越大表示发文量越多，由此说明北京大学第三医院神经内科在该领域处于核心地位，学术科研力量强。图中节点之间的连线数较少，且Denisty 参数为0.0123＜0.02，说明各机构之间的合作关系不强。

表2 发文量排名前10的机构

图2 机构合作图谱

2.4 关键词分析

2.4.1 关键词共现 运行CiteSpace 软件，节点类型选择keyword，得到N=108，E=80的关键词共现图谱见图3。通过对同义关键词进行合并后，频次排名前10的关键词为：肌电图（47），护理（20），基因突变（16），诊断（15），预后（12），锥体束（11），自噬（11），谷氨酸（11），颈椎病（10），神经传导（9）。

图3 关键词共现图谱

2.4.2 关键词聚类 在关键词共现网络基础上，采用软件推荐使用的LLR 算法对关键词进行聚类分析，得到模块化Q 值（Modularity Q）=0.6556，平均轮廓值（Weighted Mean Silhouette S）=0.8792的关键词聚类图谱见图4。该图谱划分了10 个聚类，分别为：#0 内质网应激、#1 小鼠、#2 肌电图、#3 磁共振成像、#4 包涵体、#5 诊断、#6 丙二醛、#7 基因多态性。采用Clusters 菜单下的Summary Table 功能得到聚类主题汇总表见表3，该表只列出每个聚类的前5 个主题。

表3 聚类主题汇总表

图4 关键词聚类图谱

2.4.3 关键词突现 在关键词共现分析基础上，通过运行CiteSpace 软件的Burstness 功能，共得到21 个关键词，见图5。

图5 关键词突现

3 讨论

通过关键词共现、聚类、突现可视化分析可总结出国内对于ALS的研究热点和趋势可大致分为两个阶段。第一个阶段为2000-2010年，研究主题主要集中在临床表现与诊断方面。第二个阶段为2011-2020年，研究主题主要集中在生物学层面，在该阶段的早期（2011-2015年），研究主题主要集中在细胞层面，如内质网应激、线粒体功能障碍；2015年后研究主题主要在分子层面，如血红素氧合酶1（haem oxygenases-1，HO-1）、tdp-43 结合蛋白、C9orf72 基因等。

3.1 2000-2010年阶段在早期阶段，ALS的确诊主要依靠临床表现[5]，但其临床症状与其他一些神经系统疾病相同或类似，容易误诊[6，7]。在肌电图异常纳入ALS的ElEscorical 诊断标准中后，探讨ALS的临床表现和肌电图特征成为该阶段的研究热点[8]。四肢远近端肌肉在静息状态下出现自发电位（如纤颤电位、正锐波、束颤电位）及在轻收缩时出现宽时限、高波幅的运动单位电位，特别是针极肌电图MUP 出现，提示脊髓前角细胞受损的巨大电位有助于ALS疑似患者确诊，但这些不是ALS 特有的电生理表现。舌肌、面肌、胸锁乳突肌、椎旁肌等肌肉的针极肌电图与ALS的临床特征高度相关，其中以颅神经支配的舌肌异常针极为ALS的确诊提供了重要证据。在临床诊治过程中，肌电图检查不仅能辅助确诊ALS，还有助于评估疾病的累及范围、进展速度、严重程度及临床治疗的效果。

3.2 2011-2020年阶段随着分子生物技术的不断发展，越来越多的致病机理被发现，如线粒体功能障碍、蛋白质异常聚集、自噬-溶酶体功能紊乱等[9，10]。近10年来国内对该疾病的研究主题也主要集中在致病机理的研究方面。由图5 可知，自2011年开始，内质网应激、自噬、HO-1、氧化应激、C9ORF72 等因素陆续被发现，然而这些关键词的突现年限（开始年份至截止年份）并不长，这间接说明ALS的致病因素较多且复杂。由表3 中聚类#7 出现“基因多态性”“散发性肌肉萎缩侧索硬化”等标签词可知，基因多态性或许是造成ALS 发病机制较复杂的重要原因。有研究表明在我国的ALS 人群中，SOD1 基因突变达20 多种[11]。除了tdp-43、C9ORF72 等基因外，还有更多突变基因是散发性ALS 患者的候选致病基因，国外的相关研究也证实了这点[12-14]。

针对基因突变导致的ALS，基因治疗可能会是一种有效的治疗方法。例如腺相关病毒的载体可以有效地靶向基因，借助病毒载体可以将反义寡核苷酸导入中枢神经系统，以稳定地转导中枢神经系统中的运动神经元[15]。这种治疗方法在德国ALS 患者SOD1 和C9ORF72 基因突变的临床试验中获得了良好的结果[16]。虽然有较多的致病基因被揭晓，但该疾病的致病基因可能存在一定的种族差异性。国外有研究显示[17，18]，ALS 潜在候选致病基因如TUBA4A、TBK1 等，不一定是国内ALS 患者的主要致病基因。因此，更多国内ALS 患者的候选致病基因仍有待进一步深入研究。

4 总结

目前国内ALS 领域以樊东升、崔丽英为代表的团队处于主导地位，在该领域作出了重要贡献。近几年也诞生了少数新的研究团队，但能否持续性研究值得关注。机构分析表明，作者间的合作关系大部分限于机构内部作者之间的合作，机构之间的合作关系非常薄弱。研究主题方面，从早期的临床表现与肌电图特征向分子生物层面致病机制研究深入，未来基因治疗可能会成为ALS 安全有效的治疗方式。虽然本研究未纳入Web of Science 平台中的英文文献，但是本研究旨在通过对国内学者围绕ALS 相关研究进行分析，为该领域的研究提供有价值的参考信息。