AP1基因家族与恶性肿瘤的关系研究

邓裕山，沈国双

（青海大学附属医院乳腺疾病诊疗中心，青海 西宁 810000）

衔接因子相关蛋白复合体1（complexesAdaptor related proteincomplex 1，AP1）基因家族编码衔接因子相关蛋白，是囊泡运输和蛋白质分选的主要调节因子[1]。其编码的AP1 复合物由β1、γ、δ1 和μ1 四个亚基组成，μ1 和β1 亚基的主要功能是通过分类基结合跨膜蛋白，而γ 和δ1 与衔接因子相关蛋白相互作用并将跨膜蛋白与该蛋白连接[2]。μ1A 和μ1B 衔接蛋白是μ1 亚基的两种典型亚型，均表达于极化上皮细胞，但两者具有不同的表达模式[3]。以往研究表明[4]，跨膜蛋白C 端μ1 亚基调控蛋白质分选和囊泡转运。此外，μ1 亚基通过与跨膜蛋白相互作用，在抵御病毒入侵和细胞增殖等方面发挥生物学功能[5]。AP1 基因家族包含8 个基因，分别为AP1S1、AP1S2、AP1S3、AP1M1、AP1M2、AP1G1、AP1G2 和AP1B1。该基因家族在多种疾病中均有差异表达或突变，尤其在乳腺癌、肝癌和胰腺癌等恶性肿瘤中。因此，本文对AP1 家族在恶性肿瘤中的研究进展做一综述。

1 乳腺癌

1.1 AP1S1 高表达的乳腺癌患者预后较差 AP1S1位于染色体7q22.1 上，编码AP1的sigma 1A 亚基，胞质AP1S1 蛋白在一个更大的四亚基复合体中与γ 亚基形成异二聚体[6]。研究表明，乳腺癌组织中AP1S1的表达水平高于正常组织，且AP1S1的表达水平与患者生存期和无病生存期均相关。相关细胞功能实验也证实AP1S1 表达会促进肿瘤细胞增殖，提示AP1S1 表达增高是乳腺癌发病的危险因素，且与肿瘤恶性程度密切相关[7]。然而，AP1S1 促进乳腺癌发生发展的具体机制及信号通路仍未完全明确，需要在分子水平进一步探究AP1S1 与乳腺癌发病机制的关系。此外，相关研究表明[8，9]，AP1S1 参与急性骨髓性白血病和多形性胶质母细胞瘤的发病，并与前列腺癌的癌基因甲基化状态相关。

1.2 AP1M1 在三阴性乳腺癌中过表达 AP1M1 是AP1的μ1 亚基，是AP1的中链，在伴有中枢神经系统转移的三阴性乳腺癌中过表达[10]。三阴性乳腺癌亚型约占女性乳腺癌的10%～20%，且患者多存在肺部和大脑转移[11]，无复发生存期和总生存期均较短，且三阴性乳腺癌患者不能从靶向治疗中获益[12]。Rojas LK 等[13]研究表明，AP1M1 可能成为预测三阴性乳腺癌中枢神经系统浸润的标志物。

1.3 醋酸替拉司酮通过促进AP1G1 表达拮抗孕激素受体 约60%的乳腺癌患者雌激素或孕激素受体呈阳性。孕激素暴露是乳腺癌发病的危险因素，阻断孕激素受体可能对乳腺癌的预防和治疗提供帮助。但针对孕激素受体靶向治疗的研究却有限，目前仅米非司酮和阿那普利酮在动物模型中表现出抑瘤作用，在乳腺癌患者中仅表现出部分缓解[14]。醋酸替拉司酮是一种黄体酮受体调节剂，在使用醋酸替拉司酮治疗的乳腺癌细胞系中可检测到AP1G1 蛋白表达，提示AP1G1 是孕激素作用的靶基因，可作为黄体酮受体调节剂疗效的生物标志物[15]。

2 肝癌

2.1 AP1M1 可促进伴HBV 感染的肝癌细胞增殖 肝癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，患者预后较差。多种因素可促成肝癌的发展，如年龄、性别、肥胖和慢性乙型肝炎病毒感染。在影响肝癌进展的不同因素中，HBV 感染所占比例最高，占我国所有肝癌的53%，但其确切作用机制尚不清楚[16]。Kou Y 等[17]通过体外实验证明肝癌细胞存在高水平表达的AP1M1，而正常肝细胞表达相对较低水平的AP1M1，并且HBV 感染可进一步促进其在肝癌细胞中的表达，提示AP1M1 是HBV 感染导致肝癌细胞增殖的重要因素之一。然而，目前对于AP1M1 表达升高促进肝癌细胞增殖的确切方式尚不清楚。研究表明[18]，多种信号通路均参与HBV 感染和肝癌进展，包括NF-κB、PI3K-AKT 和Notch1 通路。Kou Y等[17]研究结果表明，PI3K-AKT 通路参与了这一过程，AP1M1 过表达增强了肝癌细胞中AKT的磷酸化，进而促进肝癌细胞增值，可能为HBV 阳性肝癌提供新的治疗靶点。

2.2 AP1G1 在肝癌中低表达 MEG3 是第1 个被发现具有肿瘤抑制功能的lncRNA[19]。Sun Y 等[20]研究认为，MEG3 可以与AP1G1 结合并稳定其表达，该研究发现，肝癌组织中AP1G1 水平明显低于癌旁正常组织。敲除MEG3的癌组织在mRNA 和蛋白水平上显著抑制了AP1G1的表达，提示低表达MEG3 可能通过抑制AP1G1的表达来激活PI3K/AKT 通路，促进肝癌细胞增殖。

3 髓母细胞瘤

AP1S2 是AP1的一个组成部分，AP1S2的突变可导致各种脑部疾病，包括脑积水和Dandy-Walker畸形等[21]。髓母细胞瘤是儿童最常见的脑恶性肿瘤之一，占小儿中枢神经系统肿瘤的15%～20%。在临床上，超过40%的髓母细胞瘤患者被诊断为转移，中位生存期较差[22]。目前的专家共识将髓母细胞瘤分为4 个亚群，即Sonic Hedgehog、Wingless、Group 3 和Group 4，其中Group 3 对强化多模式治疗无效，预后最差。Qin C 等[23]研究发现，髓母细胞瘤Group 3 中AP1S2 特异性上调，表明AP1S2的高表达与患者较差的预后有关。

4 肾恶性肿瘤

AP1M2 编码AP1 复合物的β 亚基，AP1M2 通过其在蛋白分选中的作用调节上皮细胞的增殖[24]。嫌色细胞癌是肾细胞癌第3 常见的组织学亚型，占肾细胞癌的5%～10%，其转移扩散和死亡率较高；而肾嗜酸细胞瘤则是肾脏第2 常见良性肿瘤[25]。这两种类型的肾肿瘤在组织学、免疫组化和超微结构上具有共同的特点，准确区分嫌色肾细胞癌和肾嗜酸细胞瘤一直是临床的难点。Wu H 等[26]使用生物信息学方法分析这两种类型肿瘤在基因表达上的差异，结果发现AP1M2 在这两者之间表达差异较大，可以作为区分嫌色肾细胞癌和肾嗜酸细胞瘤的生物标志物。

5 黑色素瘤

黑色素瘤是由皮肤黑色素细胞衍生的，具有高转移扩散风险的恶性肿瘤。在治疗方面，靶向治疗和免疫治疗可显著改善转移性黑色素瘤患者的预后，提高其生存率[28]。然而，黑色素瘤生物学治疗的耐药性一直是临床治疗的难题，其中，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂能延长转移性黑色素瘤患者整体的无进展生存期，但该类药物副作用严重，患者常因此终止治疗，并且部分患者在治疗开始的前6 个月即表现了耐药性。因此，目前仍然需要新的方法来提高丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂的效果[29]。在临床上，miR-204 具有损害肿瘤细胞迁徙的能力，从而在黑色素瘤中发挥的抑癌作用。研究表明[30]，当miR-204过表达与丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂治疗结合时，AP1S2的RNA 表达水平会显著下降，该研究证实，AP1S2 是miR-204 发挥抗肿瘤作用的靶点，随着AP1S2 表达水平的下调，肿瘤侵袭和转移的能力也会降低。与AP1S2 表达水平较高的转移性黑色素瘤患者相比，AP1S2 低表达的转移性黑色素瘤患者总体生存率更高[31]。因此，在黑色素瘤细胞中，miR-204可通过靶向AP1S2 增强其抗肿瘤活性。

6 胰腺癌

在全球范围内，胰腺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其在导致死亡的恶性肿瘤中排第7 位[32]。胰腺癌患者通常无明显症状，确诊往往表现为淋巴结和远处转移以及血管侵犯。胰腺癌患者预后大多不佳，通过手术或化疗并无明显改善，其5年生存率仅为55.7%[33]。miRNA 是一种非编码RNA，以序列特异性的方式调节蛋白质编码RNA 和非编码RNA的表达。作为miRNA的独特特性，单个miRNA 可调控细胞内大量的RNA 转录本[34]。因此，在特定细胞类型中使用基因组分析策略，有可能识别基于miRNA 调控的新RNA 网络。越来越多的证据表明，在癌细胞中，异常表达的miRNAs 实际上作为致癌基因或肿瘤抑制因子参与了癌症的发生发展。Khalid M 等[35]研究发现，在胰腺癌细胞中调控，有25 个基因是致癌基因，其中AP1S3的高表达可显著预测胰腺癌患者的不良预后。因此，AP1S3 参与了胰腺癌的发生发展，可能是阐明胰腺癌细胞侵袭性分子机制的重要标志。

7 头颈部鳞状细胞癌

头颈部鳞状细胞癌是位于头颈部的恶性肿瘤，起源于嘴唇、口腔、鼻窦和咽喉部，是世界第6 大最常见的恶性肿瘤类型，每年有超过65.5 万新发病例，其有9 万人因该病死亡[36]。表皮生长因子受体（EGFR）和丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸转运体2（ASCT2）为膜相关蛋白，在调控和维持癌细胞的生长和增殖中均发挥重要作用。在受体激活后，EGFR 可通过触发一系列信号转导通路来调节细胞的生长和增殖，且在头颈部鳞状细胞癌过表达[37]。Tao X 等[38]研究表明，AP1G1 在头颈部鳞状细胞癌中的表达增加，数据显示，AP1G1 在将配体受体复合物从质膜转运至早期核内体的过程中参与了ASCT2-EGFR的关联，且AP1G1 下调降低了ASCT2 和EGFR 水平，但只有一部分ASCT2 蛋白与EGFR 相关。由此可见，AP1G1 表达量的增加可能会导致ASCT2-EGFR关联的增加。

8 总结

AP1 基因家族在亚细胞结构中多表达于高尔基体、囊泡和胞质，在功能上主要参与囊泡运输。该基因家族在多种疾病中异常表达或突变，如AP1S1 不仅在乳腺癌中差异表达，且与预后相关，可作为乳腺癌发病及预后不良的生物标志物。然而，AP1S1 致乳腺癌发病所涉及的信号通路及具体机制仍未完全明确。总之，AP1 基因家族所涉及的疾病众多，随着二代测序技术的发展，该基因家族在肿瘤发生发展过程中的作用逐渐凸显，其可能为患者提供更多的治疗靶点，值得持续关注。