帕金森病与衰弱的关系研究

袁 弯，张慧瑛，张玉莲

（1.延安大学医学院，陕西 延安 716000；2.陕西省人民医院，陕西 西安 710068）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种进行性神经系统退行性疾病，由英国医师詹姆士·帕金森（James Parkinson）于1817年首次提出，其主要病理生理学是黑质多巴胺能神经元丢失导致多巴胺分泌不足，α 突触核蛋白沉积[1]。临床以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍为主要特征，部分帕金森病患者可能合并有睡眠障碍、感觉症状、认知功能下降等非运动症状，严重影响身心健康[2]。衰弱是一种老年综合征，涉及多系统病理生理改变和精神心理变化，导致老年人机体退行性改变、易损性增加、抗应激能力减退，表现为体重减轻、肌肉减少、疲惫、行走缓慢等，使老年人依赖性、死亡率升高[3]。研究显示[4，5]，65 岁以上老年人衰弱患病率为34.4%，80 岁以上老年人衰弱患病率高达15.0%～50.0%。帕金森病和衰弱都是影响老年人健康的常见疾病，两者之间的相似性可能是存在共同的病理生理学机制、临床表现等。现有研究表明[6]，在帕金森病或轻度帕金森病症状的人群中衰弱的患病率非常高。本文就帕金森病与衰弱关系的研究进展进行综述。

1 帕金森病与衰弱的病理生理学机制

研究表明[7]，帕金森病的发病机制主要是多巴胺能（dopamine，DA）神经元退行性病变，导致DA 系统功能缺陷引起，参与该过程的关键因素有线粒体功能障碍、氧化应激、小胶质细胞活化与炎症等，但其确切的病因学机制尚未清楚。其中小胶质细胞活化与炎症在多巴胺能神经元变性中起着重要作用。小胶质细胞在神经内环境失调的状态下被激活，活化状态下会释放出炎症因子，如白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor alplia，TNF-α）等，这些炎症因子会引起慢性持续性的炎症反应，导致多巴胺能神经元退行性缺失、变性甚至坏死，加速PD的病理进程，是帕金森病的重要病理机制[8]。国外研究表明[9]，多巴胺能系统缺陷是衰弱综合征（FS）的病理生理学机制，通过急性左旋多巴激发试验（LCT）对多巴胺能系统功能缺陷者进行评估，发现衰弱患者的LCT 评分显著高于非衰弱患者。多巴胺能系统在神经调节中发挥重要作用，如运动控制、动机、奖励系统、认知功能等[10]。前额叶皮层和纹状体是额叶中参与控制执行功能的主要区域[11]。在这两个区域中，多巴胺能系统是皮质-纹状体功能的重要调节因子，通过其受体发挥作用[12]。此外，执行功能有助于运动规划，从而维持步态稳定。因此，额叶-纹状体回路的损伤也可能导致健康老年人的步态不稳定和行走速度缓慢[13]。急性左旋多巴激发试验与步行速度之间的相关性表明，步态更易受多巴胺缺乏的影响。炎症因子也在衰弱发病机制中起着重要作用。炎症细胞因子如IL-6 和TNF-α 及C 反应蛋白（CPR）等在衰弱老年人体内明显升高，并通过直接促进肌肉蛋白降解或间接影响重要代谢信号通路来促进衰弱的发展[14]。有研究通过衰弱指数评估衰弱，发现IL-6 及TNF-α 水平升高与衰弱存在高度关联[15]。可见多巴胺能系统功能缺陷和炎症因子是引发帕金森病与衰弱的共同发病机制，未来针对多巴胺能系统功能缺陷及降低体内炎症因子方面的干预可能改善帕金森病的病情及其衰弱状态，提高患者生命质量。

2 帕金森病与衰弱的临床表现

2.1 认知功能障碍 认知功能障碍是帕金森病常见的非运动症状，临床上主要表现为记忆力下降、回忆功能受损、执行功能下降和视空间功能障碍等，其发生机制与多巴胺能和胆碱能神经元损伤高度相关。研究表明[16]，认知功能障碍部分依赖于多巴胺能神经元的丢失，也与前额叶皮质、海马和杏仁核的连接有关。同时，研究发现[17]，执行功能障碍是帕金森病疾病进展过程中衰弱的独立危险因素，且衰弱的帕金森病患者年龄更大，病情更严重，日常活动能力和认知功能显著下降，严重的帕金森病和执行功能减弱可能预示着身体衰弱的更高风险。这与既往报道的执行功能障碍是认知功能的一个特定领域，主要导致老年人的身体衰弱一致[18]。国内研究表明[19]，认知功能障碍与衰弱存在正相关，是社区老年人衰弱的独立危险因素，两者相互影响并共享共同的危险因素，导致不良事件的发生，使老年人生活质量更差。帕金森病导致的认知功能障碍与衰弱的发生密切相关。因此，对帕金森病患者认知功能障碍的识别、评估可以预测其衰弱状态，为尽早的预防衰弱、识别衰弱、干预衰弱提供临床依据。

2.2 生活质量降低 帕金森病患者的非运动症状（NMS）对其生活质量有着不良影响，已被证明是帕金森病临床表现的一部分。其包括睡眠障碍、焦虑、抑郁、认知功能障碍等，是患者生活质量（QoL）恶化的主要因素。越来越多的证据表明，非运动症状可以掩盖运动残疾对帕金森病患者日常生活活动（ADL）、健康及生活质量的影响[20]。NMS的频率和严重程度与帕金森病患者的生活质量密切相关[21]。Barone P 等[22]通过纳入826 例帕金森病患者研究发现，冷漠与生活质量评分差相关，其次是心血管症状、疲劳、注意力等。然而，生活质量差与老年人衰弱密切相关[23]，衰弱评估得分越高，生活质量得分就越低。由此可见帕金森病、衰弱、生活质量三者之间密切相关，帕金森病会导致生活质量差，而不良的生活质量与衰弱相互影响，导致帕金森病衰弱患者残疾、死亡等不良结局。

2.3 肌肉活动异常 肌电图（electromyography，EMG）记录是肌肉活动的测量方法，这种肌肉活动控制着身体功能相关的运动。肌肉活动表现随着年龄的增长在不断变化，也提示着衰老和生理功能衰退的重要神经变化。研究表明[24]，年龄对肌电波幅有显著影响，站立时腓肠肌外侧肌（gastrocnemius lateralis，GL）肌电波幅升高，摇摆时胫前肌（tibialis anterior，TA）肌电波幅降低，股骨直肌（rectus femoris，RF）肌电波幅普遍降低，且年龄越大，肌电图信号变异性增大。最近有研究[25]使用肌电图来量化老年衰弱女性日常活动时的肌肉状态，发现随着衰弱程度的提高，间隙数量增加，间隙持续时间减少，爆发数量减少，爆发持续时间增加。另外对91 名受试者的肌肉活动异常状况进行实验记录，结果表明结合上肢和下肢肌肉的肌电图表现能够区分不同的衰弱表型，且成功率高达90%。与非衰弱中年人相比，体弱多病的人肌肉活动更频繁，肌肉静止更少，肌肉静止和爆发性峰值预示着衰弱[26]。帕金森病患者的静止性震颤、肌强直等表现使肌肉活动模式异常，有助于区分不同严重程度的帕金森病患者[27]。研究发现[28]，运动少可导致老年人肌肉质量下降，而肌肉质量下降预示着功能损伤和残疾，会加剧帕金森病相关的肌肉神经病理改变，进而导致衰弱患病率增加。因此，了解肌肉活动如何区分衰弱表型和帕金森病严重程度可能有助于临床干预，推迟女性帕金森病患者的衰弱进展，减少帕金森病导致的致残率、死亡率。

3 帕金森病患者衰弱的评估工具

目前临床上对帕金森病患者衰弱评估的工具很多，但尚无统一的金标准。这些评估量表各有差异，侧重点不同，多数是在Fried 提出的衰弱表型（frailty phenotype，FP）[29]评分和Mitnitski 提出的衰弱指数（frailty index，FI）[30]评分的基础上改良的，这两种评估量表在临床研究中使用率最高，认可度较高。

3.1 衰弱表型 Fried LP 等[29]指出衰弱表型包括以下5 个方面：①不明原因体质量下降；②自评疲乏；③肌力减弱；④行走速度减慢；⑤躯体活动量下降。其中满足0～2 个标准被评为非衰弱，满足3 个及以上被评为衰弱。FP 侧重于生理方面上评估衰弱，评估多系统累积性衰退的表现状态。研究表明[31]，FP更适合筛查社区高龄老年人的身体衰弱，因为其包含起立行走计时测试（TUGT）、握力等客观指标，评估老年人步态、定位转体能力和肌力更准确，对身体衰弱的敏感性高。FP 把衰弱作为不良结局如失能、跌倒、住院及死亡等的前驱状态，为制定预防不良事件管理方案提供依据，减少不良事件的发生。虽然FP 评估指标少，但有些指标（步速、握力等）需要专业工具进行评估，而且比较耗时费力，故适合于对小范围内的人群进行评估。

3.2 FI FI 是由老年医学专家Mitnitski A 等[30]创立的，衰弱变量为健康缺陷，共包含4 个方面70 种健康缺陷项目，其中包括心理方面14 个条目、生活方面8个条目、生理方面40 个条目、既往史8 个条目。其认为人体能维持健康良好的生活态度，有效利用保持健康的措施和社会支持等。FI 是一种有用的替代指标，可用于估算欧洲和美国老年人的全因死亡率和特定死亡率。一项包括我国10 个地区（5 个城市、5 个农村地区）30～79 岁成年人的前瞻性队列研究结果显示，FI 具有预测特征，FI的增加在年轻患者中意味着更高的死亡风险，且女性比男性的衰弱水平更高[32]。这与Shi GP 等[33]的研究结果一致，FI 定义的衰弱与3年内死亡风险增加高度相关。同时，FI是对个体现存的疾病问题进行评价，能较好地评估衰弱状态，但其评价的项目比较多，客观性不强，耗时较长，故较少用于对社区老年人衰弱状况评估。

3.3 Tilburg 衰弱指数（tilburg frailty indicator，TFI）TFI 量表是2010年在整合衰弱模型的基础上由荷兰Tilburg 大学的护理学家Gobbens RJ 等[34]研制的，共有2 种形式：第1 种包括衰弱的人口学特征（如年龄、性别、文化程度、收入等）、相关因素、生活事件和患慢性病状况等10 个条目；第2 种包含躯体衰弱、心理衰弱和社会衰弱共15 个条目，目前使用最多的是第2 种。该量表条目采取二分类计分法，每个条目存在计1 分，不存在计0 分，总分范围为0～15分，5 分及以上代表衰弱，评估得分越高，衰弱就更严重。由于TFI 是从躯体、心理、社会3 个方面综合评估老年衰弱状态，因此可以准确预测老年人机体整体功能状态。国内研究表明[35]，TFI 对住院老年患者衰弱的风险评估敏感性高，能有效筛选临床衰弱前期患者，为早期干预及治疗提供依据。而且该量表对于健康风险、不良事件风险预测、生活质量预测效果较好，在社区基层医疗中，可用来判断老年人健康资源利用情况，并采取有效的干预措施减少衰弱引发的不良事件。

3.4 临床衰弱量表（clinical frailty scale，CFS）CFS是在2005年由Rockwood K 等[36]对加拿大人健康普查和老龄化现状调查中研发出来的，是一个等级评定量表，根据临床主观判断分为1～7 个等级，1 级为非常健康，即精力充沛，规律运动，在同龄人中健康程度最好；2 级为健康，无活动性疾病，但健康程度略逊于1 级；3 级为健康但伴有需要治疗的疾病；4级为虽无明显功能依赖但常主诉“行动变慢”或有疾病症状；5 级为轻度衰弱，6 级为衰弱，7 级为重度衰弱。Kaeppeli T 等[37]的研究表明，CFS 是一个有效、可靠的衰弱评估工具，可以准确的识别急诊科患者的衰弱，为急诊科医生提供一种高效评估工具，有利于指导分诊、处置和治疗的决策。除了识别衰弱程度外，CFS 也是预测经导管主动脉瓣置换术老年患者晚期死亡率的有用指标[38]。鉴于CFS 对临床住院患者的衰弱识别度高，并且是临床死亡预测的良好因子，因此建议在临床决策中引入该量表，有利于患者的治疗，从而降低患者死亡率，提高生命质量。

4 总结

随着老龄化不断加剧，老年帕金森病患者中衰弱的发病率越来越高，且衰弱对帕金森病的发病及预后均产生不良影响。但是国内在帕金森病与衰弱关系方面的研究尚处于起步阶段，并且对于帕金森病患者合并衰弱的评估工具目前尚未统一。因此，需要大量研究进一步明确两者之间的关系，提高老年科医师及神经内科医师对帕金森病及衰弱的认识，通过多学科交叉合作，研究开发适用于帕金森病患者的衰弱评估工具将有助于老年帕金森病患者合并衰弱的早期识别及干预，从而逆转或延缓衰弱进展，以期提高帕金森病患者生活质量、延长寿命，促进健康老龄化。