抑郁症和肥胖症共同生物标记物的研究现状

贾 颖

（天津建华医院医技科，天津 300112）

抑郁症（depression）是一种以心境低落、思维迟缓、动力减退甚至悲观厌世、企图自杀为主要临床症状的精神性疾病。抑郁症作为一类严重损害人类健康的常见精神疾病，其疾病负担在所有神经精神疾病中占首位[1]。肥胖症（obesity）是指机体脂肪总含量过多和/或局部含量增多及分布异常，是由遗传和环境等多种因素共同作用而导致的慢性代谢性疾病。我国的肥胖症人数接近1 亿，已超越美国，跃居世界第1 位[2]。抑郁症和肥胖症都是世界上最常见的疾病，随着社会竞争不断加剧、生活压力日渐增大，这两种疾病的患病率在全世界范围内都显著增长。流行病学研究显示[3]，抑郁症和肥胖之间存在着紧密的联系，抑郁症增加了肥胖症的发病风险，而肥胖症的患者患抑郁症的风险也随之增加。Moore ME 等[4]研究发现，肥胖和重度抑郁之间可能存在关联。生物标志物（biomarker）是指可以标记系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能的改变或可能发生的改变的生化指标，具有非常广泛的用途。生物标志物可用于疾病诊断、判断疾病分期或者评价新药或新疗法在目标人群中的安全性及有效性。在肥胖患者中，抑郁症的发病率接近30%[5]，与一般人群相比，肥胖个体患终生抑郁的可能性高达55%；而抑郁个体患肥胖症的可能性高达58%[6，7]。本文主要阐述肥胖症与抑郁症共同的发病机制以及生物标记物，包括心理和行为、遗传学、神经内分泌学、免疫炎症和代谢性疾病以及微生物群，以期为临床治疗这两种疾病提供帮助。

1 心理和行为

从认知和社会心理的角度来看，肥胖者会以一种自我贬值的感觉引发社交退缩、排斥，尤其是在较高的社会期望和美容标准的情况下，会促进抑郁症的发作。相反，由于不健康的生活方式，如久坐不动的生活方式、过量饮酒和不健康的饮食习惯，抑郁症状可以促进超重和肥胖。心理因素在维持这种联系中也起着重要作用[8]。在压力或沮丧时，食物偏好可能会改变。Ansari WE 等[9]在英国大学生中进行的一项研究发现，抑郁症状与食用高口感和高热量食物之间存在正相关关系，这些食物主要是碳水化合物，包括甜食、饼干、零食和快餐。Martins LB 等[10]发现，高碳水化合物的饮食可以暂时改善情绪，会激活大脑阿片样物质系统，产生享乐性反应并刺激血清素能系统，碳水化合物的摄入会增加大脑中5-羟色胺的产生，增加色氨酸的利用性。此外，Beccuti G 等[11]发现，情绪障碍通常与睡眠周期的变化有关，可引起神经内分泌功能的变化，其中包括皮质醇增加，葡萄糖代谢功能障碍，生长素释放肽（雌激素）水平升高，瘦素（厌食激素水平）降低，最终食欲增加，引起肥胖。

2 免疫炎症

抑郁症和肥胖症都是与压力系统失调有关的疾病。Jantaratnotai N 等[12]研究证明，下丘脑-垂体-肾上腺（the hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）轴一旦发生改变，会引起炎症、氧化应激和内分泌功能障碍。Berk M 等[13]研究表明，抑郁症存在慢性炎症状态，细胞因子会增加，通过抗抑郁治疗对细胞因子产生的抑制作用在抑郁症状缓解后减少。而在难治性抑郁症中，促炎细胞因子的表达会上调。Chan KL等[14]发现，在慢性应激期间，这些细胞因子通过破坏神经递质的合成和信号转导来促进抑郁样行为。肥胖症和抑郁症的动物模型显示，这两者间存在双向关系，高脂营养和慢性应激会协同作用并加剧新陈代谢失调和行为异常。

白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT），特别是位于腹部的脂肪组织，是真正的内分泌器官，其可产生激素，如瘦素和促炎性细胞因子，因此会极大地促进涉及疾病发生和维持的免疫代谢反应，如肥胖和抑郁[15]。肥胖症中的炎症标志物与腹部肥胖的度量标准（如腰围和腰臀比）相关，而不是与体重指数（body mass index，BMI）有关，后者代表的是脂肪总量而不能区分肌肉质量和脂肪质量[16]。有证据表明，抑郁与腹部肥胖之间的关联性更强。在肥胖个体体循环中可发现大量高值的促炎细胞因子，包括单核细胞趋化蛋白-1（MCP1/ CCL2），各种白介素（如IL-1β、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18），干扰素γ（IFN-γ），干扰素α（IFN-α）和C 反应蛋白（CRP），这些细胞因子与代谢炎症和随后引发的代谢功能障碍有关[17]。

在代谢综合征或肥胖症患者中，单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞的总数增加，并且与BMI、体脂百分比和胰岛素抵抗呈正相关[18]。

肥胖症患者脂肪组织中总巨噬细胞增加[19]，T细胞、B 细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞和中性粒细胞可浸润脂肪组织来调节胰岛素的敏感性[17]。肥胖期组织中积累的巨噬细胞主要来自单核细胞、趋化因子CCL2 和CCR2[20]。此外，饱和脂肪酸是致肥胖症和动脉粥样硬化饮食的重要组成部分，它们能够直接激活巨噬细胞的促炎途径。脂肪细胞、肝细胞和肌细胞若暴露于过量的饱和脂肪酸或炎性刺激后会直接诱导胰岛素抵抗[17]。肥胖症与各种代谢异常有关，可能导致皮质醇、瘦素和胰岛素水平升高，导致HPA 轴失调和胰岛素抵抗，进而导致炎症和抑郁恶化[12]。

抑郁与炎症之间的联系已被证明是双向的[21]。IFN-α 免疫疗法可导致抑郁症。高达45%的患者在接受IFN-α 治疗后产生抑郁症状[22]。与肥胖症患者相似，抑郁症患者表现出低度的慢性炎症。研究发现[17，23，24]，重度抑郁症患者血清中CCL2、IFN-γ、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12 和IFN-α、CRP 水平增高。还有研究表明[25]，细胞因子能够直接通过细胞因子受体的质膜改变神经元的兴奋性，连接和突触重塑。如IL-1β 之类的细胞因子可能会激活HPA轴，加重对压力的炎症反应[17]。研究表明[26]，小胶质细胞在慢性应激期间也表现出吞噬功能增强，这可能与突触重塑有关。这些研究表明，慢性应激会通过激活免疫系统促进抑郁行为。

3 下丘脑-垂体-肾上腺轴

细胞因子对大脑情绪调节和认知功能的影响是由炎症和神经内分泌系统之间存在的紧密相互作用所调节的，尤其是与HPA 轴之间的紧密相互作用，后者在肥胖症中被显著激活[27]。大脑受压力时，下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活会使糖皮质激素（如皮质醇）从肾上腺释放到血液中[28]。尽管糖皮质激素具有免疫抑制作用，但慢性应激可刺激HPA 过度活跃，诱导对糖皮质激素的抗药性，进而引起免疫细胞的促炎性激活[29]。

库欣综合征（Cushing syndrome，CS）是由于多种原因引起的肾上腺皮质长期分泌过多糖皮质激素所产生的临床症候群，也称为内源性库欣综合征。CS患者中有50%～80%发生严重抑郁[30]。CS 中的抑郁症状以及在治疗高皮质醇血症后会得到改善。此类患者体内高水平的皮质醇也会通过各种机制导致肥胖：①食欲增加，偏爱高能量食品；②促进生成脂肪和脂肪细胞肥大，特别在内脏脂肪；③相对减少能量消耗来抑制棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）的生热[31]。这些患有高皮质醇血症的肥胖患者，可能更容易出现肥胖和抑郁症的代谢后遗症。肥胖症典型的慢性炎症会加重限制糖皮质激素受体（GR）的功能，与循环皮质醇结合，降低了负反馈的触发，因此不能充分抑制HPA 活性。实际上，促炎细胞因子激活了细胞转导级联反应，阻止了GR的核易位或干扰了GR 与对基因启动子的响应[7]。11-β-羟基类固醇脱氢酶（11-βHSD）的同工酶1 和2 失调，催化11-去氢-17-羟基皮质酮（可的松）转化为活性皮质醇，反之亦然，从而调节糖皮质激素对类固醇受体的进入而改变肥胖和抑郁症中皮质醇的代谢[32]。此外，降低5α-还原酶活性可致糖皮质激素清除率降低，进而增强内脏脂肪组织的积累并影响其抑郁症状的发展[33]。在非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患者中，负责皮质醇清除和再生的肝酶的活性发生改变，这是腹部肥胖的典型代谢后遗症之一[7]。

4 瘦素

瘦素-黑皮质素途径是能量稳态的关键神经内分泌调节剂。瘦素由白色脂肪组织产生，它与下丘脑核神经元上表达的受体结合，从而促进阿黑皮质素原（POMC）的释放。POMC 是一种激素，可从黑皮质素（即α，β 和γ-MSH）中衍生出各种肽[34]，然后与进食区的其他下丘脑核相互作用，重新整合生理过程和行为模式，从而抑制食物摄入并促进能量消耗[35]。除了控制食物摄入外，瘦素还通过下丘脑的负反馈调节性成熟、生殖功能、免疫功能和HPA轴。瘦素以胞吐的方式分泌，其分泌与促肾上腺皮质激素和皮质醇成反比。肥胖症常与瘦素抵抗有关（与2 型糖尿病中的胰岛素抵抗相似），尽管瘦素的循环性很高，但它减轻了其厌食作用，并因此抑制了营养。瘦素抵抗是由于瘦素通过血脑屏障的运输受损，瘦素受体功能降低以及其信号传导缺陷引起的[36]。与肥胖有关的炎症在干扰瘦素的作用方面起着重要作用。如CRP 可直接抑制瘦蛋白与其受体的结合。此外，中枢系统炎症可以通过激活多个负反馈通路的抑制信号来损害下丘脑瘦素受体水平的活性[36]。

5 胰岛素

胰岛素的循环水平和信号传导途径在肥胖症中通常发生改变，能够与炎症过程相互作用，不仅作用于周围组织，还作用于大脑中存在的胰岛素受体。在分子水平上，炎症细胞因子（特别是IL-1 和TNF-α）不仅在外周水平，而且在胰岛素水平上都可能损害胰岛素受体在信号转导中的有效性。因此，与瘦素一致，受损的胰岛素信号传导途径也可能有助于肥胖症患者抑郁症状的发展。此外，肥胖患者中存在的炎症状况，升高的促炎细胞因子浓度和脂肪组织中巨噬细胞的大量存在，不仅会降低胰岛β 细胞的分泌功能，还会对胰岛素的功能产生重大影响。由于胰岛素抵抗，脑代谢的改变与海马和前额内侧皮层的记忆和执行功能受损以及神经元受损有关[37]。因此，胰岛素失调可能在诸如痴呆和抑郁症中起作用。研究发现[38]，抑郁症与胰岛素抵抗之间存在很小但重要的交叉关联，胰岛素失调可能是肥胖与抑郁关系的中介机制。

6 微生物群

目前研究认为，微生物群可作为一种真实的器官，一种免疫代谢器官，其具有其他器官没有的功能：包括消化饮食中原本无法消化的成分，破坏人体无法消除的物质（如软骨和植物多糖）或合成必需物质（如维生素K）的能力，维生素K 在凝血过程中起着至关重要的作用。此外，研究发现[39]，定植于胃肠道中的微生物与胃肠道和神经免疫内分泌系统之间存在相互作用。研究表明[40]，肥胖者肠道菌群的组成发生了变化，硬毛菌的数量增加了，而拟杆菌的数量减少了。从食物中摄取的物质所提取的卡路里的差异在很大程度上取决于肠道菌群的组成，体重减轻能够恢复正常肠道菌群的组成，这也证实了微生物群和肥胖之间的联系。研究发现，与厌食症小鼠（无微生物菌群）相比，常规小鼠能更好地消化膳食纤维并提取更多能量。因此，微生物群是重要的“器官”，可以保证肠道的正常功能。粪便微生物菌群移植（FMT）从传统小鼠移植到焦虑症小鼠可导致其脂肪量增加，这证明了微生物菌群对体重增加的影响。与肥胖者相比，肥胖患者中接受FMT 治疗的患者体重增加，脂肪量增加更多。因此，微生物群的组成及多样性非常重要。一些细菌数量少或缺乏也可能是影响肥胖的危险因素[41]。

在抑郁症患者中，肠道细菌的转运增加有助于激活免疫反应[42]。细菌外膜中存在的脂多糖（LPS）过多会引起代谢性内毒素血症，该毒素通过LPS 与其特异性受体的结合而激活全身巨噬细胞，从而通过诱导炎症反应来触发免疫系统反应[10]。肥胖个体体重减轻后，LPS 结合蛋白质、血清内毒素血症标记物的水平均降低[43]。肠道微生物群的变化通常与情绪有关，因微生物群可通过神经免疫、神经内分泌和神经途径与大脑相互作用[44]。如肠道菌群可以通过调节神经活性物质[如5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺、谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）]的产生来影响大脑状态[45]。

7 遗传方面

研究发现[46，47]，抑郁症和肥胖症之间存在遗传易感性。有研究分析了肥胖症相关但与代谢性疾病无关的基因，发现在肥胖症和抑郁症患者中有共同的基因参与，即肥胖症会增加抑郁症的患病风险。另外，具有与高BMI 相关的遗传变异的群体更可能患有与心理因素有关的抑郁症，且女性的风险大于男性。研究发现[48]，BMI 每升高4.7%，患抑郁症的可能性就增长18%，其中女性增长23%。

8 总结

大量研究证实抑郁症和肥胖症存在双向联系。在抑郁症患者中，与肥胖相关的生物学异常通常与病程较长，预后较差有关，且此类患者对标准抗抑郁药治疗的反应减低。同样，肥胖症患者中，抑郁症的出现可以显著降低患者对肥胖及其并发症的治疗依从性。

炎症是肥胖与抑郁之间的主要和关键介质，并且还涉及其他系统，如免疫系统，神经内分泌系统（特别是HPA 轴），肠道菌群和大脑的关键区域，包括下丘脑，海马和基底神经节。伴随单胺类代谢和功能的改变，神经递质活性的改变以及神经毒性作用的出现，都可以减少神经发生和神经元死亡，这是肥胖个体患神经精神疾病的主要发病途径。

总之，不断深入研究肥胖症与抑郁症之间联系，有助于早期预防和治疗两者的发生。同时，有效的多科学管理是控制疾病发生、减轻疾病危害并改善症状的关键所在。