胰岛素抵抗与男性功能性性腺功能减退相关性的研究进展

冀 远 综述 王璟琦 审校

1.山西医科大学第一临床医学院(太原 030001);2.山西医科大学第二医院泌尿外科(太原 030001)

男性性腺功能减退症(hypothyroidism)是由于雄性激素缺乏、减少或不能发挥作用所导致的疾病,并伴有身体异常、认知和性功能障碍等症状,在男性中很常见。 功能性性腺机能减退症(Functional hypogonadism,FH)被定义为继发于衰老和/或糖尿病、肥胖和/或代谢综合征等共病伴有低血清睾酮水平(Testosterone, T)的一种疾病[1],包括迟发性性腺功能减退(Late-onset hypogonadism, LOH)以及肥胖相关男性性腺功能减退症等。 FH 与多种代谢综合征密切相关,目前认为其发病机制主要与下丘脑-垂体-性腺(Hypothalamic pituitary gonadal, HPG)轴等器官可逆性功能抑制有关。 同时FH 和这些疾病是多因素,且双向的,但相较其他因素胰岛素抵抗可能是最强独立预测因子。 故本文主要回顾性分析胰岛素抵抗(IR)在该疾病中的重要作用以及最新研究进展并综述。

一、IR 与FH 的流行病学

最近的流行病学表明:近1/4 的Ⅱ型糖尿病(Type 2 diabetes, T2D)患者存在性腺功能减退,且高于其他人群,该类人群的低血清总睾酮(Total Testosterone,TT)、游离睾酮(calculated free testosterone, cFT)、性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin, SHBG)水平与较高水平的血清胰岛素和胰岛素抵抗标志物显著相关[2]。 而血清T 的降低总是先于空腹血糖(Fasting blood glucose, FBG)和糖化血红蛋白等指标的升高,甚至可以用于预测糖尿病发病[2]。 相关研究发现雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy, ADT)可增加IR并影响血糖水平导致T2D 的发生[3],有性腺功能减退症状的ADT 患者代谢并发症的风险(肥胖、糖尿病、脂质改变、代谢综合征和心血管疾病等)显著增加[4]。 性腺功能减退可能比超重/肥胖更容易引起IR 和FBG 升高[5]。 一项多元回归模型显示IR 是cFT 最强的独立预测因子,部分睾酮缺乏男性甚至比轻度糖尿病患者有更高的胰岛素抵抗指数(Homeostasis model assessment,HOMA-IR)[2]。

IR 与整体亚健康和性腺功能减退之间的关系是双向的[6]:IR 能促进性腺功能减退,性腺功能减退又能促进肥胖和IR。 治疗也相互影响,糖尿病药物可使T2D男性的T 浓度升高[7],雄激素治疗也可改善性腺功能减退男性的胰岛素敏感性、FBG 和糖化血红蛋白水平[5]。

二、有关机制

(一)下丘脑-垂体-性腺轴

大脑组织对胰岛素的反应是维持HPG 轴功能完整性的必可不少的因素,神经元中胰岛素受体的选择性缺失导致促黄体生成素(Luteinizing hormone, LH)和T浓度降低,而下丘脑神经元与胰岛素结合可改善促性腺激素释放激素(Gonadotropin-releasing hormone,GnRH)分泌[2]。 神经元胰岛素受体在高血糖直接损害HPG 轴功能的过程中起到了关键作用,其相关机制为:高血糖可能使线粒体乙酰化酶3 的表达下降而损害线粒体功能、神经元GnRH 基因和蛋白质的表达而抑制LH 的正常脉冲频率[8]。

IR 的患者睾丸间质细胞(存在胰岛素受体)在体外合成及分泌雄激素功能降低[9],表现为睾丸间质细胞减少,体积变小,超微结构可见滑面内质网减少、脂质聚积,胞质出现退变的髓鞘样结构[8]。

以上提示T2D 患者性腺功能减退部分机制可能是原发睾丸功能减退的基础上合并下丘脑-垂体-性腺功能减退,进一步加重性腺功能减退。

(二)雄激素

T 可能通过上调胰岛素诱导的下游蛋白的合成[10]以及降低过氧化物酶体增殖物活化受体α、γ 的表达[11]来影响脂肪和肌肉组织胰岛素敏感性,还可能对胰腺和β 细胞产生保护作用[9]以及通过胰/十二指肠同源盒基因信号通路[12]影响胰岛素相关基因的表达及分泌。 T 还可能通过影响胰岛素受体底物1、葡萄糖转运蛋白4[10]、线粒体容积和促进氧化磷酸化基因的表达来影响肌肉细胞胰岛素受体的敏感性,从而促进糖尿病的发生发展[8]。 高胰岛素血症可诱导间质细胞中DAX-1 的表达并抑制小鼠的类固醇生成[13]。

(三)肥胖

腹型肥胖与IR 息息相关,研究认为游离脂肪酸(Free fat acid, FFA)浓度升高导致IR[14]。 相较而言,腹型肥胖者T 更容易降低[15]。 但有研究认为T2D 的男性患者中,甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇与性腺机能减退独立相关,与中心性肥胖、收缩压和血糖无关[16]。

脂联素由脂肪分子产生并具有直接改善胰岛素敏感性和抑制动脉粥样硬化的作用,脂联素水平与胰岛素抵抗呈负相关,体内脂联素水平可侧面预测胰岛素抵抗的发生。 性腺功能减退男性的脂联素水平显著高于相近体重的正常男性,睾酮治疗后脂联素以及高分子量脂联素水平降低[10],可能体现性腺功能减退患者胰岛素抵抗增加,睾酮治疗后改善。

睡眠呼吸暂停可使皮质醇和儿茶酚胺释放增加,引起IR 以及抑制促性腺激素的产生和释放,从而加重性腺功能减退状态[17]。

(四)炎性因子

炎性因子作用机制为:1. 血清C 反应蛋白、促炎细胞因子(肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6)和趋化因子等可在HPT 轴水平引起IR 并抑制GnRH、促性腺激素与T 的分泌[18];2. 促炎细胞因子可抑制间质细胞类固醇物质的生物合成。 给予健康男性IL-6 可造成其血清睾酮水平降低,而不影响其促性腺激素水平[10]。 睾酮可以通过上调抗炎细胞因子(IL-10)水平和抑制促炎细胞因子(IL-1β、IL-6 和TNF-α)的分泌来改善IR[19]。

三、受糖尿病不同特征的影响

(一)Ⅰ型糖尿病(Type 1 diabetes, T1D)与Ⅱ型糖尿病

对T1D 肥胖患者进行研究有助于阐明IR 与其他肥胖相关特征对睾酮缺乏的相对影响。 T2D 患者性腺功能减退患病率远高于T1D,但T2D 患者SHBG 却更低。 T1D 患者TT 和cFT 与身体质量指数(BMI)也呈负相关,对身体成分和种族调整后发现,儿童T1D 患者的总睾酮水平比健康同龄男性更高。 垂体功能减退者较低促性腺激素性性腺功能减退症(Hypogonadotropic hypogonadism,HH)患者糖、脂代谢更紊乱,而HH 患者IR 更加严重,此外HH 在T1D 中并不常见,意味着HH与IR 和T2D 相关而不是高血糖本身[20]。

(二)早发型和晚发型糖尿病

T2D 和糖尿病前期患者cFT 低于正常人群,虽然前两者组间T 和cFT 差异无统计学意义[2]。 但早发型合并性腺功能减退率明显高于晚发型,两组原发性、继发性性腺功能减退症率分别为2. 4% 和7. 0% (p＞0.05)、44.3%和25.0%(p＜0.05),早发组的平均血清SHBG 以及FSH 和LH 均低于晚发型组,早发T2D 组存在更明显的家族聚集性和更严重的代谢紊乱以及更严重的IR 和相对的胰岛β 细胞功能缺陷,以上可能原因是:1.早发性T2D 组更易肥胖增加脂肪中睾酮转化为雌二醇,抑制HPG 轴;2.早发组血脂和T 相关性似乎比晚发组更明显,表明血脂控制不佳与低T 相互影响[21];3.高血糖容易引起炎症反应、血管内皮功能紊乱从而引发HPG 轴功能障碍[22]。

(三)糖尿病病程

性腺功能减退的糖尿病患者其病程更长、糖化血红蛋白水平更高、微血管以及神经病变的发生率也更高[23]。 长病程患者可能随着病程、血管病变以及年龄增长、慢性神经并发症、胰岛功能受损等使负反馈代偿功能逐渐减退长期作用引起差异:1.病程＞5 年的患者性腺激素水平与HOMA-IR、空腹胰岛素和FBG 水平却无相关性,IR 进一步升高,但HOMA-IR 却开始下降;2.长病史的T2D 患者功能障碍可能发生在下丘脑-垂体水平,引起LH 和促卵泡生成素(Follicle-stimulating hormone, FSH)水平明显降低,而新诊断糖尿病者LH、LH/FSH 比值则显著增加[24]。

四、诊断

由于作用机制、纳入标准、实验室检测方法的不同致使诊断标准不尽相同。 同时,最近一项研究发现老年男性症状量表(Aging male symptoms, AMS)值主要与IR 成相关性,另一项研究发现睾酮替代疗法(testosterone replacement therapy, TRT)可改善AMS 值及IR,有人认为性腺功能减退患者的临床症状可能是由于一般情况较差的结果[18]。 对于功能性性腺功能减退有必要根据病因进行分类,且根据不同的特征给予诊断方案,其他性腺功能减退的诊断标准并不一定适用于此类病人。

(一) IR 与老年男性症状量表(Aging male symptoms, AMS):目前认为临床症状与雄激素降低相关[25],但50 岁以上低TT 水平男性却有47.6%无症状,仅5.6%诊断为LOH[26]。 睾丸癌术后平均cFT≤8.5pg/mL与cFT≥8.5pg/L 的中老年男性患者症状评分表(AMS)中位数无差异[27]。 此外,AMS 量表LOH 患病率并没有由于低cFT 或TT 水平而表现出显著差异[18,27]。

AMS 亚尺度如心理、身体等与性激素水平无明显相关性,但与IR 相关指标有关(尤其中重度患者)。 AMS值还与FBG、胰岛素水平及HOMA-IR 呈显著正相关。HOMA-IR≥2.5 的男性,AMS 值显著高于HOMA-IR＜2.5的男性,HOMA-IR≥2.5、脂联素＜4.9μg/L 是AMS≥37的显著预测因子,AMS≥37 和AMS＜37 的受试者其FBG和HOMA-IR 存在显著差异[18]。

(二)T2D 患者cFT 水平明显减低,且比非糖尿病患者伴发率高了4 倍,但部分文献则认为TT、生物可利用睾酮和SHBG 无统计学差异[28]。 不同年龄T2D 之间血清TT 是否有差异性目前存在争议(T 没有变化可能与SHBG 随年龄增高有关,SHBG 直接或通过调节T 或雌二醇进入下丘脑和/或垂体来调节睾丸负反馈,控制促性腺激素的合成和分泌,从而控制睾酮水平[29],低SHBG 水平也被认为与IR 范围以外的睾酮缺乏有关[2]),但均认可年龄增长与cFT 下降显著相关,因此多认为cFT 是诊断金标准[30]。

(三)IR 和上腹部肥胖是与低T 相关的特征,有学会建议对所有腰围升高、BMI 大于30 以及建议可能有症状的T2D 男性进行性腺功能减退筛查[31],但有专家不建议对患有功能性性腺功能减退和血清T 处于临界低水平的无症状T2D 男性进行常规血清T 测量,以及睾酮治疗[32]。

(四)相关危险预测标志物:维生素D 缺乏与T2D和男性性腺功能减退症均相关,维生素D 缺乏是低T的独立影响因素,占T2D 合并性腺功能减退总量1/3以上,机制可能为通过调节钙依赖性LH 受体应答影响T 分泌[33]; eNOS 基因的内皮型一氧化氮合酶Glu298Asp 基因的单核苷酸多态性可能是糖尿病患者的独立危险因素[34];慢性肾病和肝功能检查异常与2型糖尿病男性的性腺机能减退独立相关[35];2 型糖尿病男性的循环亲吻素和T 浓度较低,并强调了考虑亲吻素浓度在性腺功能减退症和2 型糖尿病管理中的重要性[36]。

(五)AMS 表评分中有关性功能评分与IR、cFT 等水平呈显著相关[18],但另一项研究显示勃起功能障碍(ED)症状以及评分表IIEF-15、IIEF-EF 与TT、cFT 等无显著关联水平[27]。 因此,ED 是否可以作为诊断此类患者的依据以提高诊断可靠性还存在争议。

五、治疗

TRT 是该类性腺功能减退的主要治疗方案。 由于胰岛素抵抗的作用,致使单纯TRT 并不能有力的改变此类患者病情,并且对于这类病人在针对不同的临床症状予以常规治疗外,还应给予额外的治疗以提高生存质量以及寻找具有潜力的治疗方法。

1.T 水平较低以及糖尿病控制不良均是预测5 型磷酸二酯酶抑制剂效果不佳的风险因素,但联合雄激素补充治疗后患者IIEF-EF 评分、TT、cFT 值均有明显改善,且安全性较高[37];2. 骨钙素通过胰腺-骨-睾丸轴途径可以对于睾丸的内分泌功能、全身整体代谢起积极的作用,可能有更小的副作用[38];3. 对于糖尿病合并性腺功能减退的患者,应适当补充维生素D,提高血清25(OH)D3 以改善生活质量[33];4. 减重手术除显著的减重及降糖作用外,还可改善肥胖患者的性腺功能,术后体重下降程度与TT 改善程度呈明显反比,影响远大于药物治疗或生活方式干预[39];5. 睾酮联合常用口服降糖药可以有效改善患者自身状况,但对于HPT 轴的影响存在争议[7,40];6. 褪黑素通过抑制氧化应激依赖性机制来恢复肥胖大鼠模型的内分泌功能[41]。

六、展望

随着现代饮食结构的改变,糖尿病患者数量、患病程度日益严峻。 但对于IR 相关的性腺功能减退损害雄激素生物合成的确切机制以及T 水平降低如何加重IR 和T2D 的机制仍知之甚少。 研究还发现TRT可能对糖尿病的发病提供保护作用或可能改善糖尿病并发症的发生发展,胰岛素抵抗的改善也总伴随着血清雄激素水平提高及症状的改善。 同时,新诊断的T2D 患者初期可能已存在性腺功能减退[24],需要对已存在的性腺功能减退加以控制以避免对患者的治疗产生不合适的损害。 因此,对于胰岛素抵抗相关的性腺功能减退有必要根据病因进行分类并完善其诊断标准,且应根据不同的特征给予针对化的治疗方案,这个还有待我们进一步去研究、探讨。 此外,肥胖也参与了糖尿病/IR 相关性腺功能减退的进展,两者在机制、治疗上有极大的重叠性。 糖尿病/IR 相关性腺功能减退的研究也需要严格控制肥胖等相关变量。