低强度体外冲击波疗法在泌尿男科疾病中的应用进展*

2022-04-07钟荣芳梁朝朝张贤生邹建安

中国男科学杂志 2022年4期

钟荣芳梁朝朝张贤生邹建安樊松**

1.安徽医科大学第一附属医院泌尿外科(安徽合肥 230022);2.安徽中医药大学第一附属医院泌尿外科(安徽合肥 230031)

2015 年,中国工程院郭应禄院士团队在生命科学第三次革命浪潮中首次提出“微能量医学”的概念。微能量医学利用体外设备产生具有生物学效应的机械波或电磁波,以此对疾病或亚健康状态进行预防和治疗[1]。微能量治疗具有激活、转化和招募干细胞,参与靶器官、组织的修复和再生,增加局部血液循环,刺激周围神经生长,抗炎和镇痛等作用。与传统疗法相比,微能量疗法作为一种安全的治疗手段,不会产生药物相关副作用和手术相关并发症[2]。冲击波、超声波和电磁场是微能量治疗中常见的应用介质[1]。

冲击波是一种频率为16Hz ～20MHz 的双向声波,它携带能量,可以通过组织介质进行传播[3]。早在上世纪80 年代早期,体外冲击波首次应用于肾结石的治疗[4]。随着科技的发展,冲击波在医学领域应用更加广泛。低强度体外冲击波疗法(low-intensity extracorporeal shock waves therapy,Li-ESWT)是一种非侵入性的治疗手段,以冲击波为应用介质,产生机械效应、空化效应及热效应,进而对生物体产生特殊生理作用[1,2]。 Li-ESWT 具有抗炎、镇痛,诱导细胞增殖,促进血管生成和神经再生,增加组织及生物膜通透性等作用[3,5]。国内外有大量研究报道Li-ESWT 用于治疗冠心病、肌腱炎、骨折延迟愈合及骨不连等疾病[6-8]。与体外冲击波碎石术不同的是,Li-ESWT 所用的能量不及冲击波碎石能量的十分之一,正常细胞不会受到任何不可逆的损伤[5]。近年来,Li-ESWT 在泌尿男科疾病中应用也越来越广泛,本文将Li-ESWT 在泌尿男科疾病中的应用进展综述如下。

一、压力性尿失禁

压力性尿失禁(stress urinary incontinence,SUI)是女性尿失禁最常见的类型,当患者打喷嚏、咳嗽、大笑或运动时,腹压增高,尿液不自主从尿道口漏出[9]。国内一项流行病学调查显示,我国女性SUI 的发病率为18.9%,且随着年龄增长SUI 发病率逐渐升高,农村患病率(21.4%)高于城市(16.4%)[10]。阴道分娩和肥胖是SUI 重要的危险因素。 SUI 严重影响患者的生活质量,给患者造成了巨大的社会、心理负担,同时SUI 疾病管理费用高昂[11]。

尿道内括约肌缺陷引起的尿道、膀胱颈过度活动和骨盆退行性变是SUI 的两个主要机制[12]。 Wu 等[13]使用阴道球囊扩张(VBD)构建大鼠SUI 模型,研究发现Li-ESWT 可以促进大鼠尿道括约肌再生,增加尿道肌层祖细胞的数量,促进血管内皮生长因子(VEGF)表达,增加尿道血管生成。与只接受VBD 的大鼠相比,接受Li-ESWT 治疗的SUI 大鼠具有更高的漏尿点压(44.8±3. 2vs27. 0±2. 9cmH2O,P＜0. 01)。体外细胞实验发现,与单独使用2% 马血清诱导相比,加用Li-ESWT 处理后的大鼠成肌细胞(L6)形成的肌管更宽、更加粗壮。另一项使用VBD 构建大鼠SUI 模型的研究证实,Li-ESWT 激活、募集祖细胞,增加SUI 大鼠尿道、阴道壁平滑肌含量,逆转SUI 大鼠尿道神经肌肉接头的减少,恢复了阴道壁厚度和尿路上皮的完整性,进而改善SUI 大鼠的排尿功能[14]。

Long 等[11]首次报道了Li-ESWT 对女性SUI 治疗的临床研究,50 例病史超过3 月的女性SUI 患者接受0.25mJ/mm2的Li-ESWT 治疗8 周,结果显示,与治疗前相比,患者1h 尿垫试验漏尿量(g)显著低于治疗前(3.60±1.01vs9.85±3.06,P＜0.01),排尿后残余尿量(PVR)显著下降(28.81±6.57vs48.54±8.59,P＜0.01),而患者的平均尿量及功能性膀胱容量均显著增加,日间尿频、尿急和夜尿症状均有所减轻,这种症状的改善可以维持到治疗结束后第1 月随访时。表明Li-ESWT应用减轻了SUI 症状,改善了漏尿症状和膀胱过度活动,显著提升了患者的生活质量。另一项随机对照试验(RCT)纳入60 例女性SUI 患者,随机分为治疗组(45例)和对照组(15 例),治疗组给予上述同样的Li-ESWT刺激,而对照组接受相同的无能量传输的冲击波治疗。治疗第4 周时,与对照组相比,治疗组64.4%的患者漏尿症状获得了中度以上的改善。第8 周治疗结束时和治疗结束后第1、3、6 月随访时改善比例分别增加到68.8%、77.8%、82.3%和84.5%。除膀胱过度活动症评分(OABSS)外,尿失禁问卷简表(ICIQ-SF)、泌尿生殖道疾病相关问卷(UDI-6)和尿失禁影响程度相关问卷(IIQ-7)评分在治疗第4 周时与对照组相比均有显著差异(P＜0.05),表明Li-ESWT 可作为SUI 患者的潜在治疗手段[12]。

二、勃起功能障碍

勃起功能障碍(erectile dysfunction,ED)是成年男性常见的性功能障碍疾病,患者超过3 月无法达到或维持足以满足性生活的阴茎勃起。 ED 根据病因可分为精神心理性、器质性(即血管源性、神经源性、解剖源性、内分泌代谢性)和混合性[15,16]。阴茎血管功能障碍所引起的血管源性ED 是器质性ED 最常见的一种类型,约占50% ～60%[16]。磷酸二酯酶-5 抑制剂(phosphodiesterase type 5 inhibitors,PDE5i)是最常使用的一线治疗药物,但PDE5i 并不是对所有的ED 患者均有效,同时也存在不良反应[17]。 Li-ESWT 是唯一可能治愈血管源性ED 的方法, 欧洲泌尿外科协会(European Association of Urology,EAU)建议对轻度血管源性ED 患者可使用Li-ESWT 治疗[15]。

Sokolakis 等[18]设计实验探讨Li-ESWT 改善自然衰老大鼠勃起功能的机制,研究发现Li-ESWT 治疗后大鼠阴茎组织中VEGF、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达及α2受体/α1受体比值明显升高。 Li-ESWT 可能促进VEGF、eNOS 的表达增加诱导内皮再生和血管生成。α2受体/α1受体比值升高可能导致交感神经活性降低,这可能是Li-ESWT 治疗的另一种机制,但需进一步研究得以进行验证。 Liu 等[19]利用链脲佐菌素诱导构建糖尿病大鼠ED 模型以探讨不同剂量Li-ESWT 治疗糖尿病大鼠ED 的疗效,研究发现不同剂量的Li-ESWT可以上调海绵体中VEGF、神经元型一氧化氮合酶(nNOS)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和血管性血友病因子(vWF)的表达,以逆转糖尿病大鼠海绵体纤维化、平滑肌和内皮含量减少、胶原增加及神经损伤的病理变化来改善勃起功能,治疗效果与治疗剂量呈正相关。

一项纳入16 项RCT 研究及1064 名受试者的Meta分析显示,Li-ESWT 可显著提高ED 患者的国际勃起功能指数(IIEF)和勃起硬度评分(EHS),尤其中度ED 患者的IIEF 改善更为显著[20]。另一项评估Li-ESWT 治疗PDE5i 无反应ED 患者的疗效RCT 中,治疗组37 名患者接受0.09mJ/mm2的Li-ESWT 治疗,对照组16 名患者接受无能量传输的Li-ESWT 治疗。治疗结束1 月后的随访时发现治疗组20 名患者达到足以进行性交的勃起,即EHS 为3 级,而对照组没有一个患者EHS 达到3 级。随后对照组接受与治疗组相同能量的Li-ESWT 治疗,在之后的第1 月的随访时有9 名患者EHS达到3 级。这表明Li-ESWT治疗即使在PDE5i 无反应的严重ED 患者中也有效[21]。 EAU 指南建议对PDE5i反应不佳的血管源性ED 患者可考虑使用Li-ESWT 治疗,或者作为不适合口服血管活性药物及希望有治愈可能的患者的替代治疗方案[15]。目前大多数Li-ESWT治疗ED 的临床研究以招募血管源性ED 患者为主,而将其他病因的ED 患者排除在外。有日本学者报道对根治性前列腺切除术后ED 患者进行Li-ESWT 治疗,初步结果表明,Li-ESWT 的干预有助于性功能的改善,可作为康复的治疗选择[22]。但远期疗效仍需进一步评估。

三、阴茎硬结症

阴茎硬结症,又称佩罗尼氏病(Peyronie's disease,PD)、阴茎纤维性海绵体炎,是一种良性纤维化病变,其特征在于阴茎白膜上形成纤维样斑块,导致阴茎勃起疼痛、偏斜弯曲、勃起功能障碍等[23]。目前PD 病因和发病机制尚不明确。阴茎弯曲可能导致患者无法完成正常的性生活[24]。

一项针对Li-ESWT 治疗PD 的单臂观察性研究中,325 名PD 患者接受0.25mJ/mm2的Li-ESWT 治疗(每周一次,共六次),分别在每个斑块左右两侧进行冲击治疗,治疗结束3 月后进行随访评估。研究发现,相比于治疗前,PD 患者的斑块大小、勃起时阴茎长度、阴茎曲率均有所改善,IIEF-15 评分中勃起功能、性高潮、性欲、性交满意度以及总体满意度等五个维度均有明显改善,视觉模拟评分(VAS) 明显下降(3vs7;P＜0.001)[23]。然而Li-ESWT 改善PD 患者阴茎弯曲及斑块大小的疗效仍存在争议。另一项研究Li-ESWT 治疗PD 疗效的前瞻性RCT 显示,在治疗结束后随访时Li-ESWT 组和安慰剂组在阴茎曲率(P=0.66)、斑块大小(P=0.33)的改善无明显差异。甚至于Li-ESWT 组20名患者和安慰剂组的12 名患者在治疗后阴茎曲率发生了恶化(P=0.133),而Li-ESWT 组的5 名患者在治疗后斑块增大[24]。荟萃分析显示Li-ESWT 可以缓解PD 患者的疼痛症状,但对于改善阴茎曲率及斑块大小的疗效尚缺乏高级别证据支持[25]。 Li-ESWT 治疗PD 已被美国泌尿外科协会(American Urological Association,AUA)和EAU 指南中所推荐,其循证等级为B 级,指南中建议可以采用Li-ESWT 来改善PD 患者的疼痛症状,但不推荐用于改善阴茎弯曲或减小斑块大小[26]。

四、慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征

Ⅲ型前列腺炎,即慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征(chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome,CP/CPPS),是泌尿男科的常见病和多发病,约占所有前列腺炎的90% ～95%。主要表现为长期反复的下腹部、会阴部疼痛不适,排尿异常,部分患者还伴有性功能障碍及精神心理症状[27]。 CP/CPPS 病情反复、迁延不愈,给患者带来较大的经济和精神负担,严重影响患者的身心健康。有研究表明CP/CPPS 对生活质量的影响严重程度等同于心肌梗死、不稳定型心绞痛和活动性克罗恩病等慢性疾病[28]。

Jeon 等[29]将30 只SD 大鼠随机分为正常对照组、前列腺炎组和Li-ESWT 组,后两组SD 大鼠通过17β-雌二醇和双氢睾酮诱导4 周构建前列腺炎大鼠模型,之后对Li-ESWT 组大鼠予以0. 2mJ/mm2的Li-ESWT 治疗,正常对照组或前列腺炎组大鼠予以无能量传输Li-ESWT 治疗。同时对脂多糖诱导的前列腺上皮细胞(RWPE-2)进行Li-ESWT 干预。动物实验及细胞实验证实Li-ESWT 可以通过抑制TLR4-NFκB 途径降解微环境中的环氧合酶-2(COX-2),从而减轻炎症并改善CP/CPPS,这一结果表明Li-ESWT 可能是CP/CPPS 的一种潜在的治疗方法。 Feng 等[30]发现Li-ESWT 可以减少自身免疫诱导的前列腺炎(EAP)大鼠的炎症浸润,并改善疼痛症状。 Li-ESWT 治疗下调了EAP 大鼠前列腺组织中TNF-α,IL-1β 和IL-6 等炎症因子的表达,同时抑制疼痛相关因子COX-2 和P 物质的表达,改善EAP 大鼠前列腺组织的氧化应激状态。 Li-ESWT 对大鼠EAP 的改善可能与PI3K/Akt/FoxO1 信号通路有关。

Wu 等[31]招募了215 名CP/CPPS 患者行会阴部0.25mJ/mm2的Li-ESWT 治疗,研究发现,除了减轻疼痛外,Li-ESWT 治疗显著改善了患者其他症状的严重程度。在Li-ESWT 治疗结束一年后随访时发现,与基线相比,患者的慢性前列腺炎症状评分(NIH-CPSI)降低53.6%,国际前列腺症状评分(IPSS)降低50.9%,IIEF-5评分增加17.9%,EHS 增加6.8%,生活质量(QoL)评分(2.6±1.56vs4.29±1.54,P＜0.05)也得到相应改善,这证实了Li-ESWT 可有效缓解难治性CP/CPPS 患者的疼痛症状,并改善患者的勃起功能及生活质量。然而,Mykoniatis 等[32]进行的一项荟萃分析显示,与假治疗的对照组相比,Li-ESWT 组的NIH-CPSI 总评分、NIH-CPSI疼痛域及QoL 域评分显著改善,并维持至治疗结束3月后的随访,但对于NIH-CPSI 尿域评分、PVR 及最大尿流率(Qmax)的改善似乎微不足道。 2014 年Li-ESWT 治疗首次写入《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》,指南认为经会阴体外冲击波治疗对CP/CPPS 症状缓解有一定的作用,最新版的EAU 指南也认为体外冲击波治疗可能在短期内有效。

五、膀胱过度活动症

膀胱过度活动症(overactive bladder,OAB)是一种以尿急为特征的症候群,通常伴有尿频和夜尿症状,伴或不伴有急迫性尿失禁,而无尿路感染或其他明确的病理改变[33]。我国成年人群OAB 的总体患病率为5.2%,女性(5.6%)略高于男性(4.8%),患病率随着年龄的增长呈现明显上升趋势,但患者的就医率偏低[34]。

Lin 等[35]采用双侧卵巢切除术(OVX)处理SD 大鼠模拟更年期的生理条件诱导OAB,构建OAB 动物模型研究Li-ESWT 的潜在治疗机制。研究发现,OVX 处理显著加剧了尿路上皮萎缩和膀胱间质纤维化。与对照组和OVX+Li-ESWT 组相比,OVX 组中血管生成相关蛋白质和受体(层粘连蛋白,整合素-α6,α-SMA,CD31,VEGF,VEGF-R1,VEGF-R2)的水平显著降低。相反,Li-ESWT 治疗改变了膀胱血管生成重塑,它可能通过VEGF/VEGFR/MAPK(P38 和Erk1/2)途径和层粘连蛋白/整合素-α6/Akt 途径增加毛细血管密度来促进膀胱血管生成,从而增加膀胱血流量并改善膀胱组织缺氧和氧化应激。同时,Li-ESWT 治疗减轻了炎症反应,并抑制了膀胱间质纤维化的进展;通过促进细胞增殖、分化和增加透明质酸的表达,促进组织修复,从而改善了OAB 症状。

Lee 等[36]首次报道了Li-ESWT 可以改善OAB 症状的临床研究,所有招募入组的患者(病史超过3 月)接受0.25mJ/mm2的Li-ESWT 治疗8 周。分别于治疗第4、8 周和随访第1、3 月完成OAB 症状评分表(OAB symptom score, OABSS )、 OAB 问卷调查( OAB questionaire,OAB-q)、排尿日记、尿流率和PVR 测定。结果显示,经过8 周的Li-ESWT 治疗,患者的功能性膀胱容量、排尿量和Qmax 等尿流动力学参数显著增加,排尿后残余尿量显著降低,日间尿频、尿急、夜尿症状明显减少。证实Li-ESWT 治疗改善了患者的尿流动力学参数,减轻OAB 症状,并提高了OAB 患者的生活质量。 Li-ESWT 可作为OAB 的无创替代疗法。另一项前瞻性、随机、单盲的临床试验显示,Li-ESWT 治疗第4 周时患者的日间尿频症状就得到了改善,到治疗第8 周时,患者日间尿频、尿急、夜尿症状改善的更为显著,并且Li-ESWT 治疗对患者膀胱功能及OAB 症状的改善可以维持到治疗结束后第6 月随访时[37]。然而已有的研究中,只纳入女性患者,后续还需进一步研究追踪Li-ESWT 对于男性OAB 患者疗效。