中心性浆液性脉络膜视网膜病变药物治疗的研究进展

卢国静 杜磊 邢怡桥

中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serous chorioretinopathy , CSC)是常见的视网膜疾病，主要见于60岁以下的男性。其发病机制尚未完全阐明，主要为脉络膜毛细血管通透性增加引起浆液性视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium , RPE)脱离，导致RPE屏障功能破坏，从而造成RPE渗漏和后极部的浆液性脱离。典型的表现包括:视力下降、视物变小或变形、中央相对暗区等[1]。CSC根据病程分为急性、复发性和慢性。急性CSC具有一定的自限性；复发性CSC表现为第一次发作后出现急性发作，并可完全缓解；慢性CSC表现出3～6个月的持续性视网膜下积液(subretinal fluid ,SRF)[2,3]。其病因多样，包括:血清中儿茶酚胺升高[4]、一些药物如糖皮质激素[5]和磷酸二酯酶-5抑制剂的使用、氧化、压力、A型人格、遗传、雄激素、幽门螺旋杆菌、妊娠等[1,6]，此外还有学者提出季节因素的影响[7]。目前的治疗手段有光动力治疗、阈值下微脉冲激光治疗和药物治疗等。光动力治疗、阈值下微脉冲激光治疗为首选治疗[8]，但随着其病因的逐渐揭露，药物治疗的研究大量涌现并取得了许多成果。本文将对近年来CSC的药物治疗研究现状进行综述，为该病的治疗及后续研究提供建议。

CSC是一种多因素疾病，体内皮质激素水平的升高被认为是最重要的因素。研究表明，皮质激素水平的升高以及下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(hypothalamic-pituitary-adrenocortical , HPA)活动的改变与CSC的发生有关[9]，且这些改变往往伴随着昼夜节律的紊乱以及心理压力的升高等[10]。

一、盐皮质激素受体拮抗剂：依普利酮、螺内酯

盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonists,MRA)是一种保钾利尿剂，因为它们可以阻断肾上皮组织中醛固酮的作用，它们也有利于心力衰竭的治疗，主要是由于对非上皮组织的影响。目前，只有两种甾体MRA被批准使用：螺内酯(及其活性代谢物坎立酮)和依普利酮。研究人员正在寻找具有更高效力和组织选择性的新一代MRA，许多新型非甾体化合物正处于临床前和早期开发阶段[11]。研究发现：CSC与脉络膜的通透性增高及脉络膜增厚有关，这些现象是醛固酮通过血管内皮舒张钾通道即KCa2.3引起的脉络膜血管舒张导致，MRA可抑制醛固酮的这一作用[12]。

研究表明：依普利酮可以降低慢性CSC患者的黄斑中心凹厚度(central macular thickness , CMT)、减少SRF,以上作用与光动力治疗相比更为明显，因此依普利酮可以作为慢性CSC的潜在治疗药物[13,14]。Andrew等[15]的研究指出依普利酮对于治疗慢性CSC并不优于安慰剂，该研究对114名患者设置了依普利酮组和安慰剂组，进行了为期12个月的治疗，在此期间进行随访，发现12个月时，安慰剂组模型的平均最佳矫正视力(best-corrected visual acuity，BCVA)与依普利酮组相比并无明显差异，每组有8例(14%)患者出现高钾血症。依普利酮组未报告严重不良事件，安慰剂组有3例不相关的严重不良事件。该项实验具有随机性、前瞻性、双盲和对照等，较肯定地得出了结论：依普利酮对于治疗慢性CSC并不优于安慰剂。但需要指出，在随访过程中，依普利酮组患者有可能出现向脉络膜新生血管(choroidal neovascularization ,CNV)转化的患者,这类患者对依普利酮的反应性较差，再加上CNV与慢性CSC的鉴别诊断有一定难度，该实验于随访过程中并未评估CNV倾向，因而在实验组出现CNV的患者可能会使结果偏向安慰剂[16]。

在Sean等[17]的Meta分析中，与安慰剂相比，依普利酮或螺内酯治疗病例在两个月后对BCVA表现出显著的正效作用。同时也显著降低了1个月时CSC患者的SRF高度，然而这种效果在2个月时不再明显。由于这项Meta分析的随访过程可能过短，不能排除患者自愈的情况。总而言之，这项Meta分析的结果仍然说明依普利酮或螺内酯对CSC患者的BCVA具有一定的提升作用。而另一项对比性实验说明，螺内酯对于此作用的提升更具优势[18]。

二、糖皮质激素受体拮抗剂：酮康唑、米非司酮、利福平

大量研究表明内源性和外源性糖皮质激素与CSC有显著的相关性[19-23]，其可能的机制是糖皮质激素与交感神经系统协同作用，下调副交感神经系统的活动，导致脉络膜血流量调节的一氧化氮合成减少[24]，进而引起脉络膜血管痉挛，改变脉络膜血管的渗透性和灌注[25，26]。

酮康唑为一种抗真菌药，具有拮抗糖皮质激素受体的作用，临床上也用于库欣病的治疗[27]。一直以来其对CSC作用的研究较少，较早的研究显示酮康唑治疗的患者与对照组之间的BCVA和光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)的结果无差异，可能与样本量过小、治疗时间太短或剂量过小有关，需要更多研究证实其是否有效[28，29]。

米非司酮临床上更多地作为一种孕激素受体拮抗剂使用，同时具有拮抗糖皮质激素受体的作用[27]。有研究显示米非司酮可使CSC得到改善,该研究对16名慢性CSC患者进行米非司酮12周的治疗，在治疗期间监测视力、荧光素眼底血管造影、OCT和肝功能。结果是CSC患者对口服米非司酮有良好的反应，7名受试者获得5个或5个以上字母数的视力提升，同时OCT的结果也得到改善,治疗耐受性良好，无严重不良反应[30]。但此研究有一定的缺点，如：受试者数量过少和无安慰剂对照。还有病例报告显示米非司酮可显著减少CSC患者的SRF，是治疗CSC的潜在药物[31]。

利福平作为一种抗结核药，由于其具有调节内源性糖皮质激素的作用[32]，被认为可以作为一种改善CSC的药物，但针对该药的研究多为报告形式[33，34]。在2018年一项针对8人9只眼睛的研究中，每日口服利福平600 mg剂量3个月并记录基线视力、荧光素眼底血管造影、OCT检查并随访[35]。得出结论为：口服利福平可以为慢性CSC患者提供一种有用的、有效的和具有成本效益的替代治疗方法，且对视网膜色素上皮有局灶性渗漏的患者更有效，而对弥漫性视网膜色素上皮病变的患者无效。另一项针对12人的研究也表明利福平治疗可提升CSC患者的BCVA、降低脉络膜厚度和使SRF减少或完全消失[36]。

三、抗VEGF药物

抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物治疗CSC在学界内的临床效果一直不一致。一些研究表明，玻璃体腔内贝伐珠单抗注射(intravitreal bevacizumab injections ，IVBIs)可能有助于快速缓解神经视网膜脱离导致的视力损伤，42%～82.5%的研究人群显示SRF完全缓解[37-39]。最近一项研究显示：IVBIs可以使BCVA和CMT得到改善,但样本量太小以及缺乏对照[40]。然而，其他研究并未显示IVBIs对CSC患者有有益作用，可能与其样本纳入了急性CSC样本有关[41-43]。一项研究发现：在随访6个月、12个月时，IVBIs组和观察组之间没有显著差异[44]。另一项研究随访时间长达2年，期间88.9%的CSC患者至少有一次完全缓解，平均2.7次 IVBIs；在平均35个月的随访期间，50%的眼睛复发，复发眼与无复发眼的最终BCVA无显著差异[45]。其他抗VEGF药物，如雷尼珠单抗和阿柏西普，也用可于慢性CSC，并且在从未治疗或随访时间较短的无应答病例中，似乎比IVBIs更有效[44，46]。总的来说，仍然需要更多更大规模的研究证实抗VEGF药物的有效性。

四、褪黑素

褪黑素具有抗氧化[47]、抗VEGF[47]以及调节体内儿茶酚胺[49]的作用，可以作为一个潜在的治疗CSC的有效药物。有研究对13例慢性CSC患者接受1个月的治疗:8例患者口服褪黑激素3 mg,5例口服安慰剂，结果显示褪黑素组BCVA明显改善，CMT显著降低，且无副作用，因此褪黑素治疗慢性CSC是安全有效的，但仍需更多样本的研究加以证实[50]。

五、针对其它危险因素的治疗

1.抗雄激素治疗 非那雄胺：睾酮水平的升高也与CSC的发病机制有关。非那雄胺是一种抗雄激素的药物，可抑制5a-还原酶，这种酶将睾酮转化为双氢睾酮，其与雄激素受体结合的亲和力更强，因此可能是CSC的一种潜在的有效治疗选择[51]。一项研究对23例非那雄胺治疗CSC的29只患眼进行了回顾性分析，在使用非那雄胺进行了3～6个月的治疗后，随访显示视力得到了提升，CMT下降，表明非那雄胺是一种有效的治疗CSC的药物[52]。这可能是CSC患者初始管理的一个的新选择，但仍需更多更大样本的研究加以证实。

2.碳酸肝酶抑制剂 PDE5和PDE6抑制剂、乙酰唑胺：Jackson等[53]对一名50岁的慢性CSC男性患者进行PDE5和PDE6抑制剂西地那非的给予、撤药、再恢复的治疗方案后，该患者在“撤药”后2周内恢复了正常的视力，但2周后复发，再次给予治疗后，目前已维持5个月的正常视力。报告指出，这一结果可能与西地那非促进了脉络膜血流循环有关。笔者认为该报告中提出的“给予、撤药、再恢复”的治疗方案实则为患者复发后的处理措施，由于此报告个例性较强，仍需更多的研究佐证这一结论。有实验研究表明：乙酰唑胺对缩短SRF吸收的时间与对照组有差异，而对于BCVA的提升无明显差异，乙酰唑胺对CSC患者的功能和解剖状态没有显著影响，但它缩短了SRF吸收的时间,可以作为潜在的治疗药物[54，55]。

3.自身免疫因素 幽门螺旋杆菌根除治疗、甲氨蝶呤：幽门螺杆菌感染是一种常见的胃肠道感染，在胃肠外的表现多种多样，CSC患者的幽门螺杆菌感染率显著高于正常人[56]。其发病机制仍然不甚明了，研究显示可能为一些幽门螺旋杆菌相关抗原引起了对脉络膜血管内皮和RPE中的同源宿主蛋白的自身免疫反应，从而导致SRF的形成，是为CSC患病的危险因素之一[57]。Antonio 等[58]研究表明：幽门螺杆菌感染可能存在于许多慢性CSC患者中，对感染的治疗可能对慢性CSC的预后有良好的影响。该实验从17例CSC患者检测出14例幽门螺杆菌阳性患者，大部分阳性患者有胃症状(78.5%)，在抗生素治疗3个月后，15只眼中有14只眼的浆液性脱离已解决，但有2例需要激光治疗。其随访时间为6～27个月，平均最终BCVA与基线有显著差异。Olesya等[59]的研究将93名CSC患者分成了幽门螺旋杆菌阳性根除组、幽门螺旋杆菌阳性组、幽门螺旋杆菌阴性组，只对幽门螺旋杆菌阳性根除组进行幽门螺旋杆菌根除治疗并随访2年，结果显示根除幽门螺杆菌可缩短3个月病程、降低45.6%的复发率、改善远期预后。术后2年，视力得到提升，盲点频率大幅下降，视物变形频率也较前减少。由此可见，幽门螺杆菌根除治疗幽门螺杆菌阳性的急性CSC是有效的。总体来讲根除幽门螺旋杆菌治疗对急性和慢性CSC均有效。甲氨蝶呤是一种具有免疫抑制作用的抗代谢药物，用于治疗各种炎症性疾病。除此之外，它还是一种抗血管生成药物， 因此它可能具有潜在的治疗作用[60]。Shree等[61]对9例CSC患者进行了持续12周的甲氨蝶呤治疗，83%的患者得到了明显的BCVA改善和CMT降低，无明显毒性作用，但仍需更大规模的研究以取得进一步成果。

4.高血压、压力、A型人格：β-受体阻滞剂 A型行为模式与血压升高、血清皮质醇和肾上腺素水平升高有关[62]。高血压和压力可影响肾上腺素水平，而血浆肾上腺素浓度与CMT、黄斑水肿和视力相关[63]，β-受体阻滞剂可能对治疗CSC有效。最近一项大规模研究针对120名CSC患者进行为期超过4个月的低剂量普萘洛尔(1组)或安慰剂(2组)治疗并每周随访，1组和2组患者最终BCVA、平均完全缓解时间、 “成功率”均有差异且具有统计学意义。随访5个月时，1组复发率也较2组大大减少，因而证明普萘洛尔治疗对于CSC有效。对比了其它研究使用普萘洛尔而与其实验结果相反的情况，并非所有的β-受体阻滞剂都可用于治疗CSC,应同时考虑药物副作用、剂量、给药时间(≥4个月)，因而≥4个月的低剂量普萘洛尔治疗对于CSC有效[64]。

5.其它 抗氧化剂、阿司匹林：(1)抗氧化剂：如前所述，氧化可能参与了CSC的发病过程，Mansing等[65]对58名急性CSC患者进行了大剂量抗氧化剂(由维生素A、C、E等组成)的对照研究，最终结果为抗氧化剂治疗组与对照组的病情改善情况无差异，该实验没有进行抗氧化剂对慢性CSC治疗的评估。Fabio等[66]的实验使用抗氧化剂姜黄素磷脂也获得了同样的结果。考虑到实验本身的局限性，此时无法断然否定抗氧化剂在治疗CSC当中的作用。反过来这给我们一个启发：氧化过程是否参与该疾病的发展？或许氧化过程在此疾病发展中的作用微乎其微。(2)阿司匹林：使用阿司匹林治疗CSC的依据为血浆纤溶酶激活物抑制剂-1在CSC患者体内升高，这可能参与了脉络膜循环障碍的发生[1，67]。一些研究也证明低剂量的阿司匹林对CSC治疗有效[68，69]。

总之，对CSC的药物治疗研究反映了疾病的病因研究。目前认为该疾病最重要的病因为皮质激素在体内的升高，对于依普利酮和螺内酯，特别是依普利酮的研究较多，但最近一项研究否定了依普利酮在改善CSC方面的作用[15]。褪黑素具有多个与CSC发病病因相关的拮抗特性，然而目前的研究较少，应加大对褪黑素在此方面的研究。抗VEGF药物治疗的有效性仍然存在争议，但偏向积极作用更明显。对于CSC的治疗药物数量众多，但对于各种药物之间的有效程度比较的研究少之又少，因此建议今后加大这方面的研究。目前CSC的首选治疗方法为光动力治疗、阈值下微脉冲激光疗法等，但价格昂贵，需要有足够技术和经验的医师操作，且容易转化为CNV。药物治疗更加方便，且经济、实用性强，希望能早日发现一种特效治疗药物，为众多CSC患者带来福音。