大黄虫丸防治动脉粥样硬化的作用机制及临床研究进展

2022-04-07宋少伟路瑷雯董燕平苗华为

现代中西医结合杂志 2022年24期

宋少伟，路瑷雯，董燕平，苗华为

(1. 河北中医学院第一附属医院，河北石家庄 050011;2. 河北中医学院研究生学院，河北石家庄 050091)

临床症状，将AS归属于中医“眩晕”“头痛”“中风”“胸痹”“脉痹”等范畴。AS的中医学病因总体可以概括为外感寒邪、饮食不节、情志失调和年迈体虚。《素问·调经论》曰：“寒气积于胸中而不泻，不泻则温气去，寒独留，则血凝泣，凝则脉不通”，故寒邪侵袭血脉可致此病。饮食不节和情志失调同样也可导致该病发生，如《内经》言“饮食自倍，肠胃乃伤”，过饱、过食肥甘厚味，以致脾胃功能受损，水津不化，聚而生痰，痰浊阻滞血脉，气血运行失调而致此病。《灵枢·口问》曰：“大惊卒恐，则血气分离，阴阳破败，经络厥绝，脉道不通。”《内经》载：“手少阴气绝则脉不通，脉不通则血不流。”王清任《医林改错》言：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而为瘀。”说明体虚是导致AS的重要病因。本虚标实为其病机，“本虚”为心、肝、脾、肾亏虚，“标实”为痰、瘀、毒阻滞。大黄虫丸是《金匮要略》中的经典名方，具有活血化瘀、祛瘀生新、缓中补虚之功效，临床可用于心绞痛、肝炎、肝硬化、下肢血管病等内科、外科、妇科、皮肤科疾病中血瘀之证的治疗[4]。近年来许多医家学者对大黄虫丸抗AS的作用机制及有效成分做了大量研究，本文对大黄虫丸的方义、抗AS的作用机制、有效成分和临床应用进行阐述，以为临床防治AS提供新思路。

1 大黄虫丸方义

《金匮要略·血痹虚劳病脉证治篇》始载：“五劳虚极羸瘦……内有干血，肌肤甲错，两目黯黑。缓中补虚，大黄虫丸主之。”该方由大黄、虫、虻虫、水蛭、桃仁、蛴螬、干漆、干地黄、黄芩、芍药、杏仁、甘草组成，方中大黄活血化瘀，破癥瘕，推陈致新；虫入血分，破血消癥，逐瘀通经，两药相合共为君药。《神农本草经》载：“大黄主下瘀血、血闭……破症瘕积聚”“虫主血积症瘕，破坚，下血闭”。干漆、蛴螬、水蛭、桃仁、虻虫破血瘀通经络，以助君药而为臣。张元素云：“削年深坚结之积滞，破日久凝结之瘀血，斯言尽干漆之用矣。”《长沙药解》载：“蛴螬，能化瘀血，最消癥块。”《神农本草经》言：“水蛭，主逐恶血、瘀血，……破血瘕、积聚”“蜚虻，主逐瘀血，破下血积，坚痞，癥瘕，寒热，通利血脉及九窍。”干地黄、芍药滋阴养血，破血不伤血，杏仁降气以助除瘀血，黄芩清瘀血日久之热，上四味共为佐药。甘草调和诸药，为使药。全方破瘀消癥，寓补于攻，祛瘀生新。

2 作用机制

2.1保护血管内皮功能吸烟、血压升高、高血脂症及血流动力学改变等导致的血管内皮损伤是动脉粥样硬化发生机制中的首要过程[3]。血管内皮的损伤影响了血管内的稳态，导致内皮不能发挥其屏障功能，使抗炎、抗氧化和抗血栓功能降低，黏附分子的表达及促炎细胞水平上调，经过一系列复杂的机制后，导致了动脉粥样硬化的早期病变[5]。作为心血管系统中关键信号传导分子的一氧化氮(NO)，在抗炎、调节氧化应激和保护内皮细胞等方面发挥着重要作用[6]。NO生物利用度的改变被认为是导致内皮损伤和动脉粥样硬化的关键原因之一[7]。在早期研究中，张艳慧等[8]通过动物实验发现，大黄虫丸发挥抗动脉粥样硬化的机制是调节血脂异常，改善内皮细胞功能，保护血管内皮，具体通过降低TC、TG、LDL及ET含量，升高HDL和血清NO含量来实现的。随着研究的不断深入，大黄虫丸对血清NO含量的影响机制逐渐明确。一氧化氮氧合酶(NOS)在NO的生成中有重要作用，有内皮型(eNOS)、诱导型(iNOS)和神经型(nNOS)三种类型[9]，其中eNOS衍生的NO可以通过多途径发挥抗动脉粥样硬化的作用[10]，而iNOS一方面使eNOS 发生解耦联，降低NO的产生；另一方面促使过氧亚硝基(ONOO-)、氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)的大量生成，激活经典的核因子- κB(NF- κB)通道，进一步加重炎症反应[11]。回雪颖等[12]研究发现大黄虫丸可以通过降低深静脉血栓大鼠血清中的iNOS含量，升高总一氧化氮合酶(TNOS)含量，进而影响NO来发挥保护血管内皮的作用。另有研究表明，ox-LDL造成的脂质沉积、血管内膜增生、炎症细胞浸润、斑块破裂等一系列严重反应，是通过诱导血管内皮细胞(ECs)的凋亡形成的[13]。因此，对于AS的预防和治疗，抑制ox-LDL诱导的血管内皮细胞的凋亡具有重要意义。潘莉等[14]通过大黄虫丸干预人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)的实验发现，其保护血管内皮细胞功能防治AS的作用机制，可能是通过降低Ub、UbE1的基因表达，使泛素蛋白酶体对NF-κB途径的激活减弱，导致下游细胞间黏附分子-1(ICAM-1)等一系列炎性信号因子的产生减少，进而减轻AS的炎症反应来实现的。

2.2改善脂质代谢紊乱脂代谢紊乱贯穿了AS的发生发展过程中，不仅是其独立的危险因素，也是炎症反应形成的重要原因[15]。因此，改善脂代谢紊乱是防治AS的一种有效治疗手段。韩彬等[16]通过研究大黄虫丸对肾动脉粥样硬化兔模型的肾动脉狭窄程度、血脂和炎症相关细胞因子的影响，认为大黄虫丸是以抗炎、调节脂代谢紊乱来发挥抗AS的作用，可能的机制是通过降低血清TC和LDL-C水平，抑制炎症细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)的生成来实现的。丁宁等[17]研究发现，大黄虫丸调节血栓素/前列腺素平衡是防治脂代谢紊乱的可能机制，具体表现在降低血清TC、LDL-C、TG和血浆血栓素B2(TXB2)含量，升高血浆6-酮-前列腺素(6-Keto-PGF)1α和血清HDL-C水平。

2.3减轻炎症反应 AS是一种慢性炎症性疾病，炎症反应贯穿于AS的起始、进展和最终心血管事件发生的全过程[18]。在一项炎症因子与类风湿关节炎并发动脉粥样硬化的关系研究中，陈英等[19]研究发现，类风湿关节炎并发动脉粥样硬化与炎症因子有密切的相关性，其中白细胞介素-6(IL-6)、TNF-α和白细胞介素-17(IL-17)在AS的发病过程起重要作用。王之利等[20]通过临床研究发现，大黄虫丸可以降低急性脑梗死急性期患者血清TNF-α和IL-6水平，减轻细胞因子所介导的炎症反应。

2.4抑制血管平滑肌细胞的增殖在AS不同病变时期中，血管平滑肌细胞(VSMCs)发挥着不同的作用：早期VSMCs的增殖是导致新生内膜增生和管腔狭窄的主要因素，晚期VSMCs的凋亡会导致炎症反应、坏死和斑块破裂[21]。因此，对于防治AS的早期病变，抑制VSMCs的增殖有重大意义。江玉娟等[22]通过观察大黄虫丸对动脉粥样硬化大鼠NF-κB的影响，得出结论：大黄虫丸可以减轻血管炎症反应，抑制血管平滑肌的增殖，其作用机制是通过多个信号转导途径，使NF-κB的激活受到抑制，进而下调多种靶基因的表达。

3 抗AS的有效成分

与西药相比，中药在抗AS方面具有多成分、多靶点的优势。大黄虫丸属于中药复方，复杂的成分及多靶点的作用机制既是其优势，也是临床应用受到制约的难题。因此，其作用机制和有效成分的研究可以为临床应用提供依据，具有重大的意义。前面已经对大黄虫丸抗AS作用机制的研究作了阐述，下面将对其抗AS的有效成分进行概述。

姬媛媛等[23]通过大黄虫丸拆方抗家兔动脉粥样硬化的机制研究，发现大黄虫各功效组分以抗脂质过氧化、保护内皮功能、减少血管壁胶原蛋白的合成等机制来发挥抗AS的作用。既往多数研究表明，大黄素、大黄酸、大黄酚、大黄酰酯等是大黄抗AS的主要有效成分[24]，但朱慧等[25]对熟大黄水煎液中化学成分及药效学研究发现，熟大黄水煎液中没食子酸的含量最多，并与大黄酸、大黄素、芦荟大黄素、大黄酚及大黄甲醚五种醌类成分，通过抑制血小板聚集、改善内皮功能达到活血化瘀的作用。同为君药的虫又称土鳖虫，有研究发现土鳖虫活性肽LL8可以降低高血脂症大鼠血浆TC、TG和LDL-C水平，具有调血脂作用[26]。臣药中桃仁、干漆、蛴螬、水蛭、虻虫皆有破血逐瘀之功效，其中干漆的药理实验研究相对较少；蛴螬、虻虫含有蛋白类、多肽类、糖类等化学成分，抗AS的有效成分尚未明确。因此，上三味药抗AS的化学成分及药理作用仍有待深入研究。水蛭是治疗心脑血管病出现频率最高的虫类药，其主要成分水蛭素通过调节脂代谢、抑制炎症反应、保护血管内皮及抑制血管平滑肌细胞增殖发挥抗AS的作用[27]。桃仁与佐药中苦杏仁均具有活血化瘀的功效，两药共同的主要成分为苦杏仁苷[28]，可以通过抑制炎症反应并促进Tregs的免疫调节功能，减缓动脉粥样硬化的发展；桃仁油是桃仁中另一种主要活性成分，通过调节脂质代谢和保护血管内皮的作用机制来改善动脉粥样硬化[29]。除了杏仁之外，黄芩、芍药、干地黄也是大黄虫丸之佐药。黄芩属清热药，其成分中黄芩苷、黄芩素在抗AS上发挥了主要作用，两者抗AS的作用机制是通过抗氧化、抑制血管平滑肌细胞增殖来实现的，其中黄芩苷还可以通过调节脂质代谢、抗炎、保护血管内皮细胞发挥抗AS的作用[30]。白芍、赤芍之分在陶弘景《本草经集注》中始见，大黄虫丸始见于张仲景《金匮要略》，故佐药中芍药未有赤、白之分。白芍和赤芍的化学成分基本一致主要为芍药苷，均具有抗氧化、减轻炎症反应、抗动脉粥样硬化的药理作用。其中白芍抗炎、补血等作用优于赤芍，芍药内酯苷发挥了重要作用；赤芍在抗血小板聚集、舒张血管、改善血液流变方面优于白芍[31]。甘草抗AS的作用是通过抗炎、抗氧化、调节血脂等机制来实现的，具体发挥作用的有效成分是三萜类化合物中的甘草酸和黄酮类化合物的异甘草素[32]。