辅助生殖技术后代的健康状况

黄晓彤，包俊华

（1.宁夏医科大学，银川 750004；2.宁夏银川市妇幼保健院，银川 750001）

据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）评估，每7对夫妇中约有1对夫妇存在不孕不育的问题。人类辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）指采用医疗辅助手段使不孕不育夫妇妊娠的技术，包括人工授精（artificial insemination，AI）和体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）及其衍生技术两大类。在ART治疗中，精子和卵子及胚胎常暴露于一系列的非生理过程。尽管大多数接受这种治疗后出生的孩子都是健康的，但对于这项技术的安全性仍存在一些担忧。本文就ART子代这些方面研究作一综述。

1 ART后代的出生结局

1.1 早产

早产（preterm birth，PTB）是指妊娠满28孕周（196 d）至不足37孕周（259 d）间分娩。此时娩出的新生儿称早产儿，体质量1 000~2 499 g。此时的新生儿由于身体的各项指标尚未达到成熟，对外界刺激抵抗较差，据统计每年全球死于早产及其并发症的新生儿超过100万[1]。在美国对近3万例ART数据进行为期10年的跟踪研究发现，ART组较自然分娩组的早产风险将会增加[2]。也有研究证明经ART所受孕出生的婴儿早产风险比其他婴儿高[3-4]。但对2004—2015年上海出生的ART婴儿发现，只在单胎出生的婴儿早产风险增加，而对双胎早产与自然受孕出生的婴儿早产风险差异无统计学意义[5]。程曦等[6]对广州市妇女儿童医疗中心分娩的双胎产妇1 169例进行分析，将双胎产妇按受孕方式分为ART组和自然妊娠组，发现两组早产率差异无统计学意义。

1.2 低体质量儿

低出生体质量儿（low birthweight，LBW）是指在出生后1h内测量体质量低于2 500 g的新生儿。出生体质量1 000~1 499 g者，称为极低出生体质量儿（very low birthweight，VLBW）；出生体质量＜1 000 g者，称超低出生体质量儿（extreme low birthweight，ELBW）。有研究[3]发现ART组低出生体质量的绝对风险为6.8%，非ART组为4.9%。另一项研究也发现通过ART进行孕育的婴儿与其他婴儿相比，低出生体质量儿的风险也增加[4]。还有调查数据[5]提示，ART单胎低体质量儿风险增加，但双胎的低体质量儿却无统计学差异。由于大多数低体质量儿伴随着早产，很难确定是ART本身还是早产导致的低体质量儿。

1.3 先天性缺陷

ART与罕见的印迹疾病，如Beckwith-Wiedemann综合征（BWS），Angelman综合征（AS），Prader-Willi综合征（PWS）和Silver-Russell综合征（SRS）的发病率增加之间存在相关性。流行病学研究显示，931名有印迹障碍的患者包括117名BWS，227名AS，520名PWS和67名SRS患者，结果发现与ART相关的PWS、BWS和SRS的频率分别增加了3.44、4.46和8.91倍；而与自然受孕的SRS患者相比，接受ART的SRS患者具有不完整且分布更广泛的DNA甲基化变异，特别是在精子特异性甲基化区域[7]。另一项研究也发现经ART出生的孩子患有BWS概率比自然受孕后出生的孩子高7倍[8]。广东医科大学附属第三医院的研究结果发现，ART病例的畸形率为1.32%，与国内自然妊娠的畸形率（1.35%）相近[9]。

2 ART后代在一些疾病方面存在健康风险

2.1 心血管系统

研究[10]发现，经ART出生的后代出现了过早血管衰老，且在健康的成年人中持续存在，但没有检测到任何与心血管疾病相关的危险因素，仅存在心脏收缩和舒张功能的变化[11]。在低海拔地区经ART出生的儿童和对照组儿童的心脏形态和功能没有差异，仅在高海拔时可诱发心室压力超负荷和缺氧，同时还发现经ART出生的儿童可检测到舒张功能障碍，而这些心脏结构和功能的改变与低出生体重或早产无关[12]。经ART出生的儿童和青少年中，心室功能障碍持续存在。而这些心脏改变似乎与ART治疗本身有关。

2.2 癌症

有研究[13]发现，ART组后代癌症发生率每10 000人年2.2例，而自然受孕组为每10 000人年1.8例，在校正了孕产妇其他特征后发现ART组出生的后代与自然受孕组出生的后代发生癌症风险差异无统计学意义，即整体癌症的风险相对不高；但同时发现ART组儿童的特定癌症风险相对增加，其中包括2例视网膜母细胞瘤及4例肾脏肿瘤。有研究[14-15]发现，ART组的儿童患白血病或霍奇金淋巴瘤的风险有所增加。还有研究[16]发现，ART组儿童患有肝母细胞瘤的风险显著增加，但风险和绝对风险均较小，分析表明肝母细胞瘤风险增加可能与低出生体重有关。由于在这些研究中ART组的儿童年龄较小，有必要进行更大样本量和更长时间随访来进一步研究。

2.3 生长发育

为了探究ART后代生长发育状况，有学者对儿童进行了前瞻性研究，每4~6个月进行一次问卷调查，直至3岁，结果显示，从出生到3岁的儿童，无论其受孕方式如何，其身体健康状况都相似[17]。继续对3~6岁儿童进行随访，发现经ART出生的儿童出生情况和精神运动发育情况与自然妊娠出生儿童无明显差别[18]。北京大学第三医院为比较经ART出生的后代青春发育情况，对1994—2003年经ART出生儿童进行分析，发现经ART出生儿童首次遗精的平均年龄为13.9岁，月经初潮的平均年龄为12.2岁，与自然受孕出生儿童首次遗精和月经初潮的平均年龄相似[19]。表明经ART治疗怀胎的儿童与自然受孕怀胎的儿童生长发育状况相似。

2.4 其他疾病

关于经ART技术出生孩子的健康状况，仍有一些其他未发现或未进行大规模数据分析的疾病，如对1991—2014年出生的4 324例经ART出生的后代分析发现，与自然受孕的后代相比，ART的后代可能增加了免疫性皮肤病（包括过敏性紫癜、尿道炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、皮肌炎和多发性肌炎等）的发病率[20]。还有研究[21]发现，ART可能增加了其后代患哮喘的发病率。这些结果有待于进一步研究证实。

3 ART后代心身发育情况

研究[22]发现，经ART出生的孩子与自然受孕出生的孩子在生理功能、情感功能、社交功能和学校表现4个方面无显著差异。同样的，2017年丹麦精神病学中央研究注册中心对858名经ART出生和3 436名自然受孕出生的3岁、7岁、14岁和18岁的后代进行了随访，评估所有可能的精神病的患病可能性，并在14岁、18岁时评估了心理状况，发现经ART出生的后代与自然受孕出生的后代未发现明显差异[23]。

在过去的30年中，ART的使用明显增加。研究发现自闭症谱系障碍和ART存在着许多相关因素，但关于自闭症谱系障碍与ART之间关联的研究显示出不一致的结果。有研究认为自闭症与ART没有明显相关性[24]。也有研究[25]认为，经ART出生的后代诊断自闭症发生率是非ART后代的2倍，对人口统计学特征以及不利的产前和围产期结局进行调整后，大大降低了自闭症与ART的关联性。对于是否ART增加后代自闭症的可能需要进行更大规模的人群调查。

4 ART后代智力发育情况

为了探究ART后代智力发育情况，有学者[26]对2014年8月至2017年8月湛江市妇幼保健院经辅助生殖技术受孕儿（100例）和自然受孕儿（100例）进行分析发现，两组的后代智力发育指数结果并无显著差异。澳大利亚一项研究[27]发现，经ART出生的儿童脑瘫患病率增加，在对胎龄进行分层之后，在早产的单胎中更常见。对经ART出生孩子的学习成绩进行研究[28]发现，ART组儿童的平均总得分（230.2分）高于自然受孕组（209.7分），在对多个混杂因素进行调整后，自然受孕所出生的儿童学习成绩较ART组的儿童有优势，在数学、瑞典语、英语或体育教育中，ART出生的孩子和自然受孕出生的孩子之间没有差异。

辅助生殖技术为不孕不育夫妇解决了生育问题，但由于这项技术涉及的是一系列的非生理过程，所以通过追踪经过这项技术出生的孩子的健康状况，可以间接或直接反映该技术的安全性，以期为ART的应用提供更强有力的说服力。