养心氏片治疗冠心病PCI术后有效性的系统评价及GRADE评价*

彭广操，郭红鑫，朱明军，李兴渊

1.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 45000 3；2.河南中医药大学，河南 郑州 450046

冠心病是由于冠状动脉粥样硬化导致管腔狭窄或阻塞，以及冠状动脉功能性改变引起心肌缺血、缺氧、坏死的心脏病。近年来，冠心病患者比例明显上升，患病人数约1 100万［1］。经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）是目前对急性心肌梗死和药物治疗不佳的心肌缺血最常用且有效的治疗手段，但即便接受PCI前6月内，仍有超过30%的患者有心绞痛症状［2］，每周有多次心绞痛发作的患者超过1／3［3］，严重影响患者生活质量及预后。养心氏片是临床治疗冠心病的常用中成药，由人参、党参、黄芪、丹参、山楂、当归、醋延胡索、灵芝、淫羊藿、地黄、葛根、黄连、炙甘草组方而成。目前有多项研究报道养心氏片治疗冠心病取得了较好疗效，也有多篇Meta分析发表，但关于该药对PCI术后的临床有效性却无相关系统评价。本研究通过纳入有关养心氏片治疗冠心病PCI术后的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），对其有效性进行评价研究，为该药临床进一步应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型养心氏片治疗冠心病PCI术后的随机对照试验。

1.1.2 研究对象文献中确诊为冠心病的患者，并均接受PCI治疗，无国籍、种族、病程限制。

1.1.3 对照措施对照组采用PCI术后常规西药治疗或在此基础上加用安慰剂，PCI术后常规西药治疗包括抗血小板聚集、降脂等治疗。

1.1.4 干预措施在对照组基础上加用养心氏片。

1.2 排除标准①数据有误或结局指标不符的文献；②无法获得全文或重复发表的文献；③综述、动物实验等文献。

1.3 结局指标主要结局指标：主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生率，包括非致死性心肌梗死、支架内急性血栓形成、心源性死亡、再灌注心律失常；次要结局指标：①中医证候疗效；②心绞痛疗效；③6分钟步行距离（6-MWT）；④西雅图心绞痛量表（seattle angina questionnaiire，SAQ）。

1.4 文献检索利用计算机检索中国知网、中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普中文科技期刊数据库、循证医学数据库、PubMed等数据库，检索时限为各数据库建库起至2020年11月，中文检索词包括养心氏片、冠心病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心绞痛、心肌梗死、冠状动脉狭窄、支架植入、PCI等，英文检索词包括Yangxinshi tablets、Coronary heart disease、percutaneous coronary intervention、PCI等。此外，手工检索数据库中无法获得全文的文献。

1.4.1 文献筛选及数据提取由2位研究者独立筛选文献，通过Endnote软件对检索文献进行管理识别。使用Excel建立资料提取表，资料提取表需交叉核对，如遇分歧，由第三方研究者进行判定。

1.4.2 质量评价应用Cochrane 5.1.0中的偏倚风险评估工具对纳入的文献进行“偏倚风险高”“偏倚风险不确定”“偏倚风险低”的方法学质量评价。

1.5 统计学方法采用RevMan 5.3软件进行数据分析，连续性资料采用均数差（MD）表示，计数资料采用相对危险度（RR）表示，并计算效应值及其95%可信区间（CI）。若P＞0.1且I2＜50%，提示试验结果异质性较小，选择固定效应模型；若P≤0.1或I2≥50%，采用随机效应模型合并效应量。数据不能进行Meta分析时，则采用描述性分析。

1.6 证据质量GRADE评级应用GRADE 3.2推荐的证据质量分级方法对结局指标进行评价，将证据质量等级分为高质量（进一步研究也不可能改变结果的可信度）、中质量（进一步研究有可能改变结果的可信度）、低质量（进一步研究很有可能改变结果的可信度）、极低质量（结果的可信度与真实情况差异较大）4个等级。

2 结果

2.1 文献检索结果共检索相关文献31篇，查重后剩余15篇，经初筛和复选后，最终入选6篇RCT文献［4-9］，均为中文，筛选过程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征纳入的6篇RCT文献共504例研究对象，其中试验组、对照组各252例。其中2篇文献［5-6］报道了中医证候疗效，3篇文献［5，7-8］报道了心绞痛疗效，3篇文献［4-5］报道了6-MWT，2篇文献［5，8］报道了SAQ，1篇文献［9］报道了MACE。所有研究均有明确的纳入、排除标准，且均报道试验组与对照组基线具有可比性，基本特征详见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 文献质量评价纳入的6篇文献中，2篇文献［5，7］采用随机数字表法，评价为低偏倚风险；其余4篇文献［4，6，8-9］仅提到随机，但无具体随机分配方法；1篇文献［8］未提供期望的结局指标（结果报道了疗效，但观察指标中未提及）；所有文献均未提到分配隐藏和盲法及报道退出或失访的情况。在其他偏倚来源中，1篇文献［6］干预措施中养心氏片的用量用法为每次4片、每天3次；1篇文献［8］养心氏片的用量用法为每次3片、每天1次，与说明书每次2～3片、每天3次的用量用法不一致；1篇文献［9］未给出养心氏片的具体用量用法。文献方法学质量评价见表2，偏倚风险评估见图2。

表2 纳入文献的方法学质量评价

图2 文献偏倚风险图

2.4 统计分析结果

2.4.1 MACE发生率1篇文献［9］共计88例，由于数据无法进行合并，采用描述性分析。结果显示：PCI术后治疗1周并随访观察6月，试验组有20例发生MACE，发生率为45.45%，对照组有9例发生MACE，发生率为20.45%，差异有统计学意义（P＝0.01）。提示养心氏片可降低冠心病PCI术后患者MACE发生率。

2.4.2 中医证候疗效2篇文献［5-6］报道了中医证候疗效，共计172例。2研究间异质性较大（P＝0.02，I2＝81%），故采用随机效应模型。Meta分析结果提示，试验组的中医证候疗效与对照组相比无显著改善，差异无统计学意义［RR＝1.57，95%CI（0.89，2.78），P＝0.12］，见图3。

图3 中医证候疗效的Meta分析

2.4.3 心绞痛疗效3篇文献［5，7-8］报道了心绞痛疗效，共计234例。3研究间无明显异质性（P＝0.33，I2＝10%），故采用固定效应模型。Meta分析结果提示：试验组的心绞痛疗效与对照组相比显著提高，差异有统计学意义［RR＝1.42，95%CI（1.21，1.66），P＜0.000 1］，见图4。

图4 心绞痛疗效的M eta分析

2.4.4 6-MWT2篇文献［4-5］报道了6-MWT，共计154例。2研究间异质性较大（P＝0.14，I2＝53%），故采用随机效应模型。Meta分析结果提示：试验组的6-MWT与对照组相比无显著提高，差异无统计学意义［MD＝32.33，95%CI（-1.83，66.49），P＝0.06］，见图5。

图5 6-MWT的Meta分析

2.4.5 SAQ1篇文献［5］共计72例，由于数据无法进行合并，采用描述性分析。结果表示：治疗4周后，SAQ 5个维度得分，躯体活动受限程度（PL）：试验组为（84.39±6.77）分，对照组为（77.01±7.92）分；心绞痛稳定状态（AS）：试验组为（87.26±7.35）分，对照组为（80.46±5.91）分；心绞痛发作情况（AF）：试验组为（80.29±8.13）分，对照组为（67.12±6.01）分；治疗满意程度（TS）：试验组为（71.34±6.21）分，对照组为（64.12±6.37）分；疾病认知程度（DS）：试验组为（65.86±4.37）分，对照组为（57.73±6.81）分。试验组均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表明养心氏片可提高SAQ积分，减少心绞痛发作，改善生活质量。

2.4.6 证据质量GRADE评级对纳入研究的重要结局指标进行证据质量评级，主要依据以下5个因素进行质量评估：研究的局限性（limitations）；研究结果不一致（inconsistency）；间接证据（indirectness）；结果不精确（imprecision）；报告偏倚（reporting bias）。由于MACE发生率、SAQ未进行合并故不作评价。结果显示：养心氏片治疗冠心病PCI术后有效性的相关结局指标的证据质量评级为极低级，详见表3。

表3 证据质量GRADE评级

3 讨论

本研究首次系统评价了养心氏片治疗冠心病PCI术后的有效性，并通过GRADE软件对纳入研究的结局指标进行证据质量评级。根据上述Meta分析结果显示，养心氏片试验组能够降低MACE发生率，提高心绞痛疗效，改善症状，并能提高SAQ积分，改善生活质量，对中医证候疗效及6-MWT无影响。

MACE是心血管疾病研究中的主要终点结局指标，尚无统一定义，包括复发性心绞痛、再发心肌梗死、恶性心律失常、心力衰竭、心源性死亡等在内的很多心血管终点事件［10］。PCI术后的MACE中，复发性心绞痛发生率最高，常与支架内血栓、再狭窄、痉挛、非靶病变疾病进展、冠脉微血管功能障碍及心脏外等因素有关［11］。其中最常见的为支架内再狭窄，血管内皮损伤和炎症反应是其始动因素［12］。流行病学显示PCI术后气虚血瘀证超过80%［13］，养心氏片具有扶正固本，益气活血，行脉止痛的功效，常用于气虚血瘀所致的心绞痛。现代研究显示，养心氏片含药血清可抑制缺氧诱导大鼠内皮细胞生成丙二醛、血管内皮生长因子、内皮素及血栓素A2，提高缺氧内皮细胞超氧化物歧化酶的活力，促进内源性前列环素、一氧化氮及内皮型一氧化氮合成酶的合成，减少氧化应激，发挥缺氧内皮细胞保护作用［14］；养心氏片还通过降低白细胞介素-37、C-反应蛋白水平及升高血清脂联素水平发挥抗炎作用［15-17］。此外，养心氏片还具有抗心律失常、治疗心力衰竭、抑制血小板聚集、扩张血管、改善微循环等作用［18-20］，这可能是养心氏片较西药对照组能够降低冠心病PCI术后MACE发生率、心绞痛发生率的原因。但受文献数量和整体证据质量GRADE评级较低的影响，上述结论仍需进一步验证。

本研究尚存局限性：所有研究的随机分配方案隐藏以及盲法未详细报告，可能造成选择和实施过程中的偏倚；纳入研究样本量与疗程差异较大，可能导致异质性增加，结果的解释应慎重；部分文献［7］缺乏中医诊断标准，可能存在药证不符情况，影响养心氏片的真实疗效。

本研究纳入文献的方法学质量和证据质量评级偏低，提示在未来中医药治疗冠心病PCI术后的临床研究中，注重方法学质量的提升，减少偏倚风险，提高证据质量。

基于现有证据，常规西药治疗加用养心氏片可以降低冠心病PCI术后MACE发生率，提高治疗有效率，减少心绞痛症状，提高生活质量。但由于纳入研究质量整体一般，期待更多设计严谨、实施规范的RCT来加以验证。