胃癌根治术后切缘阳性患者的临床病理特征和预后分析*

高歌 张志栋 贾楠 王志新 王冬 李芳 赵群 范立侨 李勇

作者单位：①河北医科大学第四医院外三科（石家庄市050011）；②病理科

胃癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，居全球癌症发病率第5 位[1-2]。尽管现在手术切除、化疗、分子靶向治疗及免疫治疗均广泛应用于临床胃癌治疗，但根治性切除手术仍是治愈性治疗的基础，而术后肿瘤切缘阴性状态则是评估是否达到根治性切除的必要条件[3-4]。目前，临床中更多关注的是手术方式的改进、吻合方法的提高以及手术并发症的预防，关注于胃癌根治术后切缘状态的研究较少。为此，本研究回顾性分析切缘阳性胃癌患者临床病理资料，探讨边缘受累的危险因素及其对生存结局的影响。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析河北医科大学第四医院2011年1月至2016年1月行根治性手术治疗的1 426 例胃癌患者，收集术后病理证实为切缘阳性患者的临床病理资料。采用病例对照研究方法，切缘阳性组纳入标准：1）术前经胃镜取活检，病理诊断为腺癌；2）可耐受胃大部分或全胃切除术治疗；3）临床病理资料完整；4）术后病理标本证实为镜下切缘阳性；5）术前影像学检查排除远处脏器转移。排除标准：1）胃镜检查提示病灶为多灶性或残胃癌；2）同时存在远处转移的患者；3）进行R2 切除患者。切缘阴性组采用电脑随机数字法，按照1∶2 比例随机选取同期收治的切缘阴性胃癌患者，组成对照组。根据上述标准，共纳入73 例切缘阳性及146 例切缘阴性胃癌患者。全部患者及家属均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 全组患者均接受胃癌根治术切除，术后辅助治疗按国际抗癌联盟（UICC）和美国肿瘤联合会（AJCC）规定的的第8 版TNM 分期[5]进行，其中T1 期高危患者（病理类型为低-未分化，年龄≤40 岁，同时合并脉管瘤栓、神经受侵或存在淋巴结转移）及T2 期以上患者进行术后辅助化疗。具体化疗方案包括：单药替吉奥或卡培他滨口服，XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）、SOX（奥沙利铂+替吉奥）两药联合治疗以及联合放疗。

1.2.2 切缘阳性的判定 根据第8 版UICC/AJCC 胃癌TNM 分期系统规定，如果切缘在显微镜下发现残留肿瘤细胞，即距切缘1 mm 内见癌细胞定义为切缘阳性（图1）。本研究由两名病理科医师对每例患者的术后组织切片阅片，进行切缘状态病理诊断。

1.2.3 临床病理资料收集 收集纳入研究胃癌患者的一般临床资料（性别、年龄）、病理资料[肿瘤位置、肿瘤直径、组织学类型、Borrmann 分型、浸润深度（pT 分期）、淋巴结转移（pN 分期）、肿瘤pTNM 分期、Lauren 分型、脉管瘤栓、神经受侵]和治疗措施（手术情况、化疗情况、放疗情况）以及术中情况（切除范围、术中切除边缘距离）。

1.2.4 随访 通过电话、门诊复查、住院检查等方式对患者进行随访，随访检查项目主要有全腹与胸部CT、胃镜及肿瘤标志物等。随访截至2021年1月1日，全组患者随访13～117 个月，中位随访54 个月。14 例患者失访，失访率为6.39%。

1.3 统计学分析

采用SPSS 21.0 软件进行统计学分析。计数资料两组间比较采用χ2检验，计量资料两组间比较采用t检验。发生切缘影响因素的多因素分析采用二分类Logistic 回归模型。采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，两组间生存率比较采用Log-rank 检验，预后影响因素的多因素分析采用Cox 回归模型。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 切缘阳性与胃癌患者临床病理学特征的关系

本研究1 426 例胃癌根治术后患者中73 例（5.12%）术后病理证实为切缘阳性，其中上切缘阳性59 例（80.82%），下切缘阳性14 例（19.18%）。全组共57 例因术前局部分期较晚行新辅助治疗，术后证实切缘阳性12 例（21.05%），ypTNM 分期分别为Ⅱ期3 例、Ⅲ期9 例；切缘阴性45 例（78.95%），术后病理分期Ⅰ期9 例，Ⅱ期5 例及Ⅲ期31 例。单因素分析显示：切缘状态与切缘距离、肿瘤直径、肿瘤位置、组织学类型、Lauren 分型、Borrmann 分型，脉管瘤栓、pT 分期、pN 分期、肿瘤pTNM 分期、血清肿瘤标志物CA19-9 及CA72-4、术者经验、手术方式、术前新辅助化疗有关（均P＜0.05），而与患者性别、年龄、神经受侵、血清肿瘤标志物CEA 无关（均P＞0.05），见表1。Logistic 多因素回归分析显示，切缘距离、肿瘤位置、组织学类型、Lauren 分型、术者经验、手术方式是胃癌根治术后发生切缘阳性的独立危险因素（均P＜0.05），术前新辅助化疗是发生切缘阳性的保护因素（P=0.025），见表2。

表1 胃癌患者临床病理特征与切缘状态关系的单因素分析（续表1）

表1 胃癌患者临床病理特征与切缘状态关系的单因素分析

表2 胃癌患者临床病理特征与切缘状态关系的Logistic 回归多因素分析（续表2）

表2 胃癌患者临床病理特征与切缘状态关系的Logistic 回归多因素分析

2.2 切缘阳性对胃癌患者总生存率和无进展生存率的影响

全组患者共有205 例患者获得随访，其中切缘阳性者69 例（33.66%），切缘阴性患者134 例（66.34%），中位随访时间为54（13～117）个月。切缘阳性组胃癌患者1、3、5年总生存（overall survival，OS）率分别为66.67%、36.23%、23.19%，PFS 无进展生存（progression-free survival，PFS）率分别为55.07%、30.43%、15.94%；切缘阴性患者1、3、5年OS 率分别为87.50%、69.85%、58.82%，PFS 率分别为76.47%、64.71%、47.06%，两组5年OS 及PFS 差异具有统计学意义（P＜0.001，图2A、B）。亚组分析显示，在pTNM 分期为ⅢA 期及ⅢB 期时，切缘阳性患者的5年OS 分别为41.18%、23.81%，5年PFS 分别为29.41%、9.50%；而切缘阴性患者的5年OS 及PFS 分别为52.94%、44.44% 与44.12%、33.33%，在相同分期情况下，切缘阳性患者与阴性患者5年OS 及PFS 差异无统计学意义（均P＞0.05）（图3A～D）。而pTNM 分期为ⅢC 期时，两组胃癌患者5年OS 分别为10.52%、25.00%（P=0.045，图3E），5年PFS 分别为5.26%、25.00%（P=0.043，图3F）。Cox 多因素分析显示，切缘状态（HR=1.905，95%CI：1.153～3.142；P=0.012）、肿瘤pTNM 分期（HR=2.557，95%CI：1.136 ～5.759；P=0.023）是影响胃癌根治术后患者生存的独立危险因素。而术后综合治疗（化疗+上残阳性补救性放疗/化疗）（HR=0.236，95%CI：0.115～0.485；P＜0.001）是患者预后的保护性因素（表3）。

表3 影响胃癌根治术后患者预后的Cox 回归多因素分析

3 讨论

胃癌是全球高发恶性肿瘤，中国是胃癌发病大国。经过对胃癌治疗的不断探索，现今手术切除仍是胃癌治疗的核心手段，D2 根治术也仍是局部进展期胃癌的标准术式[6]，相关研究（CLASS-01[7]、KLASS-01[8]、JCOG0912[9]）证实胃癌D2 根治术能让患者生存获益。而术后切缘状态是衡量手术是否达到R0 切除的标准，既往研究发现，乳腺癌[10]、直肠癌[11]等根治术后切缘阳性的形成与多种临床病理因素密切相关，同时还影响患者的预后。目前国内外关于胃癌根治术后切缘状态的研究报道较少，导致手术切缘阳性的相关临床因素及如何影响患者预后也缺乏统一定论。

既往有研究发现，在行胃癌根治术切除后的24 619例患者中切缘阳性的发生率在2.28%～4.01%[12-13]。本研究分析了1 426 例胃癌根治手术后患者，发现切缘阳性的患者比例为5.12%，与既往研究结果不一致的原因可能与各地区胃癌发病率、环境暴露因素、种族遗传特性等方面的差异有关。研究证实，肿瘤直径大、浸润深度深、pTNM 分期晚、组织学类型较差、Lauren 分型为弥漫型及Borrmann 分型为Ⅲ～Ⅳ型等与R1 切除相关[14-15]。本研究也得出相似结果，通过Logistic 回归多因素分析显示，肿瘤位置较差、切除边缘距离更小、组织学类型更差、Lauren 分型弥漫型是切缘阳性发生的独立危险因素。上述因素给实践手术带来了一定的难度，由于胃癌多浸润于胃壁内，术中单纯由肉眼判定切缘通常不足以保证病理清除[16]，尤其Borrmann 分型为浸润性的胃癌切缘，经验不足的外科医师识别较难，本研究R1 切除病例数据中有27 例（36.99%）的切缘距离≥3 cm，可能与此有关。术中冰冻切片检查有助于降低切缘阳性风险，并可指示是否需要再次手术以及确定手术切除的范围。有研究报道术中冰冻切片检测的诊断准确度为93%～100%，已被用于在切除边缘检测肿瘤细胞[17-18]。但同时此检查程需要延长手术时间，扩大治疗成本，也存在假阴性的可能，因此并未常规应用于胃癌手术，推荐应用于切缘阳性风险较高或术中肉眼较难确定安全切缘的患者。本研究同时发现，接受术前新辅助化疗是切缘阳性的保护因素，行腹腔镜辅助或开腹手术和经验较高的外科医师可有效提高R0 切除率。贲门位置的肿瘤因其特殊解剖位置，导致难以达到理想切缘，可联合胸外科医师，选择胸腹联合路径保证肿瘤的顺利切除。

Tu 等[19]通过随访1 244 例胃癌根治术后患者发现，切缘阳性患者5年OS 为24.2%，明显低于切缘阴性患者（57.9%），表明切缘状态也是影响胃癌切除患者预后不良的独立危险因素。本研究生存分析显示，切缘阴性胃癌患者的1、3、5年OS 及PFS 均优于切缘阳性患者，亚组分析显示术后病理分期为ⅢC 期切缘阳性患者预后明显差于切缘阴性患者，而ⅢA 期及ⅢB 期切缘阳性患者预后亦差于切缘阴性患者，但差异无统计学意义，可能与本研究纳入病例较少有关；多因素分析显示，切缘状态、pTNM 分期是影响胃癌根治术后患者预后的独立危险因素，而术后辅助化疗是胃癌根治术后患者预后的保护因素，其中术后化疗联合补救性放疗的综合治疗是上切缘阳性胃癌患者生存的保护因素。近期有研究报道，与单独化疗相比，接受辅助放化疗的切缘阳性的患者具有显著的生存获益[20]，与本研究结果一致。提示应合理利用包括放疗、化疗、分子靶向治疗、免疫治疗等治疗，提高切缘患者的生存时间。

综上所述，胃癌根治术后切缘阳性与多种临床病理因素有关，而术前新辅助化疗是切缘阳性发生的保护因素，同时切缘阳性也与患者的预后密切相关。本研究为单中心回顾性研究，纳入病例数量有限，部分患者临床数据缺失，存在信息和选择偏倚，期待多中心、大样本和前瞻性研究进一步证实。