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血清脂蛋白α、胱抑素-C和尿酸检测对早期糖尿病肾病的诊断价值

2022-04-04高士欣施克新

临床荟萃 2022年3期
关键词:敏感度曲线血清

高士欣,宋 冰,施克新

(1. 锦州医科大学研究生培养基地葫芦岛市中心医院 辽宁 葫芦岛 125000; 2.锦州医科大学附属第一医院 内分泌与代谢性疾病科,辽宁 锦州 121000; 3.葫芦岛市中心医院 内分泌科, 辽宁 葫芦岛 125000)

随着人们生活水平的提高,2型糖尿病(T2DM)的发病率逐年提高,调查显示,糖尿病发病率呈增高趋势,据估计糖尿病患者的数量将从2015年的41.5亿增加到2040年的64.2亿[1],包括糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病 (DN) 以及心血管疾病[2]。DN是最令人担忧的糖尿病慢性微血管并发症之一,也是终末期肾病(ESRD)的主要原因之一[3],早期诊断、早期治疗临床意义重大。它的特点是出现蛋白尿,随后肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)下降,这种情况会持续很长一段时间,通常持续10~20年。临床常用尿白蛋白肌酐比值(UACR)来诊断DN,推荐采用随机尿,虽然可以预测24 h尿白蛋白定量,但无法准确替代,且采集过程仍会存在尿液污染、送检不及时等外界因素干扰,当然还有其他辅助指标如血肌酐(SCr)、估算肾小球滤过率(eGFR)等[4],都与肾小球病变的严重程度、糖尿病病程、血糖控制和遗传因素相关,指标的升高往往已经提示发生DN了。DN是一项全球性挑战和重大的社会和经济负担;研究应着眼于开发新的想法来应对这种破坏性状况[3]。理想情况下,若发现某些特异度指标能够在DN发生之前被预测,这将是非常有用的。不幸的是,目前缺乏可以明确识别此类患者的精确诊断工具[5]。因此,临床上亟需一种可以早期、有效、便捷评价DN的新型生物标志物[6]。本研究通过检测不同UACR水平糖尿病患者脂蛋白α[LP(α)],胱抑素C (Cys-C)和尿酸(UA)水平及其与肾功能的关系,进一步探讨了各单项指标和联合检测在DN早期诊断中的应用价值。

1 资料与方法

1.1病例选择 回顾性分析2020年1月-2021年8月在葫芦岛市中心医院进行治疗的T2DM患者150例,根据UACR分为正常白蛋白尿(NA)组50例,UACR 0~3 mg/mmol;微量白蛋白尿(MA)组51例,UACR 3~29 mg/mmol和临床白蛋白尿(CA)组49例,UACR>30 mg/mmol。3组性别、年龄、身高、体重、糖尿病病程、高血压病程及身体质量指数(BMI)差异无统计学意义(P>0.05),收缩压、舒张压的差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 3组临床资料比较

1.2纳入及排除标准 纳入标准:所有患者均符合国际上通用的WHO糖尿病专家委员会1999年提出的诊断标准,主要是依据空腹血糖(FPG)、随机血糖和糖耐量试验中的血糖值来判断。此次,又将“糖化血红蛋白(HbA1c)”纳入到了糖尿病的补充诊断标准,标准定为≥6.5%。

排除标准:①特殊类型糖尿病,1型糖尿病,糖尿病急性并发症患者;②明显缺氧、心肺功能不全,处于应激状态的患者(严重创伤、手术、心血管事件等);③合并自身免疫性疾病及其他系统性、活动性疾病患者以及患甲亢、垂体瘤疾病的患者;④肝功能异常、严重急慢性感染、发热、脑梗死的患者;⑤肿瘤性疾病、营养不良、贫血者;⑥其他因素引起的肾脏疾病。本研究通过葫芦岛市中心医院医学伦理委员会批准。

1.3指标与检验方法 留取所有符合标准的患者的随机中段尿测定UACR反映尿白蛋白排泄情况。抽取入院次日空腹静脉血测定血清Cys-C、UA、LP(α)、SCr、FPG、HbA1c、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等指标,均使用全自动生化分析仪进行检测。采用2006年中国人改良的简化 MDRD 公式计算eGFR=175×SCr-1.234×年龄-0.179×(女性×0.79)。

2 结 果

2.1临床生化指标比较 与NA和MA组相比,CA组UACR、SCr、FPG、HbA1c、Cys-C、UA、LP(α)水平明显升高, eGFR水平下降, 差异均有统计学意义(P<0.05)。与NA组相比,MA组的LP(α)的水平升高最明显,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 3组临床生化指标比较

2.2T2DM患者的Cys-C、LP(α)、UA与肾脏相关指标的相关性 Pearson相关性分析显示,血清Cys-C、UA、LP(α)与UACR、SCr均呈正相关,与eGFR呈负相关,差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 Cys-C、LP(α)、UA与肾脏相关指标的相关性[r(P)]

2.3DN影响因素的Logistic回归分析 以UACR≥3 mg/mmol为界点,将患者分为NA组和早期糖尿病肾病(DN)组(MA组+CA组),Logistic回归分析表明,LP(α)和Cys-C是DN发生的独立危险因素。经多次校正后变化不大,说明LP(α)和Cys-C是早期DN较稳定的独立预测因素(P<0.05), 见表4。

2.4血清LP(α)、Cys-C、UA及联合检测诊断早期DN的ROC曲线分析 ROC曲线分析结果显示,单项指标检验的曲线下面积为LP(α)>Cys-C>UA,两两指标联合检验的曲线下面积均比单项检验的曲线下面积要大,三者联合检验的诊断价值最大(AUC=0.941,95%CI:0.903-0.978),取值为0.45时,其敏感度、特异度、约登指数分别为87%、94%、0.81,见图1和表5。

表4 DN影响因素的Logistic回归分析

图1 血清LP(α)、Cys-C、UA及联合检测诊断早期DN的ROC曲线

表5 血清LP(α)、Cys-C、UA及联合检测诊断早期DN的ROC曲线下面积

3 讨 论

2015-2017年对全国31个省市的流行病学调查结果显示,我国18岁及以上成人糖尿病患病率为11.2%[7]。目前DN诊断主要靠UACR及eGFR,但二者稳定性差,易受外界因素干扰, GFR 被认为是评估肾功能的金标准。然而,GFR评估费时费力,因此在实践中不常规使用,常用的SCr和尿素,对于检测早期肾功能障碍的敏感度或特异度不高[8], 而肾穿刺活检对于疾病的确诊意义重大,但操作属于有创,存在一定风险,在临床中对于肾功能正常的早期DN患者来说接受程度较小,且不能成为一种广泛筛查手段。因此在本研究中,我们主要讨论了对于早期DN的新型诊断标志物。LP(α)已被公认为心血管疾病的危险因素,但是,血清LP(α)与T2DM患者的DN之间的关联仍然未知,一项对包括9 304名T2DM患者的11项观察性研究的荟萃分析发现:与 Lp(α)最低的患者相比,Lp(α) 水平最高的患者患DN的几率更高(OR=1.63,95%CI:1.25-2.14,P<0.01)。Lp(α) 作为连续变量呈现的研究的meta分析显示一致的结果[调整 OR:Lp(α) 增加1 mg/dl为1.13,95%CI:1.03-1.24,I2=36%,P=0.008]。最终提出T2DM患者较高的血清Lp(α)与较高的DN概率独立相关[9]。一项前瞻性研究发现血清Lp(α) 浓度受年龄、性别和生活方式因素的影响很小,且与较高的肾功能下降风险相关[10],有学者利用大量特征明确的T2DM患者队列研究首次证明了较高的血浆Lp(α)水平与轻度降低的eGFR之间存在密切关联[11];Cys-C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂,可能被肾小球过滤,不受炎症、年龄和性别等非肾脏因素的影响[12]。一项动物实验的比较研究发现Cys-C水平是唯一可以指示慢性肾脏病(CKD) 最早阶段(IRIS 阶段)的生物标志物,与这些结果类似,与早期CKD犬的其他生物标志物相比,Cys-C水平显示出更好的敏感度和特异度[13]。UA是嘌呤的代谢产物之一,主要经由肾脏排泄[14],不仅可反映体内嘌呤代谢的状况,还与糖脂代谢密切相关[15]。UA在近端小管重吸收,传统上认为高尿酸血症引起肾脏损伤是由UA晶体的作用引起的,通过在集合管腔内沉积晶体,导致肾小管阻塞,诱导炎症反应,导致进行性肾小管间质损伤,导致GFR下降。UA引起肾损伤的另一种可能机制是通过果糖。果糖激酶主要在近端肾小管和肝脏中表达[16]。果糖在被果糖激酶代谢时会产生氧化剂和UA,从而导致近端肾小管损伤[17]。本研究通过把符合纳入标准的糖尿病患者分为3组进行比较,NA组和MA组的血SCr和eGFR变化并不明显,说明糖尿病患者早期出现MA时,血SCr和eGFR敏感度较差;而UA、 Cys-C、 LP(α)的值则成倍变化,说明UA、 Cys-C、 LP(α)的变化对MA的出现呈现出高度敏感度; Pearson相关性分析表明,UA、 Cys-C、 LP(α)与UACR、SCr和eGFR存在显著相关,说明UA、 Cys-C、 LP(α)会随肾功能的变化而变化; Logistic回归分析表明,LP(α)和Cys-C是早期DN较稳定的独立预测因素,说明DN的发生与LP(α)和Cys-C存在一定因果关系,在疾病发生、发展过程中存在一定的主导作用。最后通过ROC曲线分析UA、 Cys-C、 LP(α)对DN的诊断价值,单指标检测中LP(α)的曲线下面积最大,且其敏感度及特异度也优于UA、 Cys-C;双指标联合检测中LP(α)分别和UA、 Cys-C的的联合检测的敏感度与特异度相同,但LP(α)与Cys-C的曲线下面积大于LP(α)与UA的曲线下面积;三者联合检测的曲线下面积最大,敏感度最高,但缺乏一定的特异度。

综上,单指标监测中LP(α)的诊断价值优于UA、 Cys-C;双指标联合检测中Cys-C+ LP(α)诊断价值优于UA+Cys-C和UA+LP(α);三者联合检测的诊断准确率最高,对糖尿病患者的肾损伤预测及防治具有重要的临床参考价值。本研究利用糖尿病患者正常蛋白尿组作为对照,缺乏健康人群的对照,尚不能明确说明三者联合诊断可以更早的预测DN,但三者血清水平与DN有密切关系,对于发现早期肾脏损伤并进行一定的预防、治疗意义重大。糖尿病患者的诊治依从性较差,容易并发各种并发症,若能找到更早期的预测生物标志物,并将其作为糖尿病患者的常规检查,进行更早期、全面而有力度的宣传教育,提高患者的警惕性,指导临床治疗,可延缓并发症的发生,大大提高患者生存质量,延长患者的生存时间,让DN成为可防、可控的疾病。

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