质子泵抑制剂大剂量二联与铋剂四联在幽门螺杆菌根除治疗中的疗效比较

黄业鸿，刘改芳，忻晨曦， 赵云红，吴 婧

(1.华北理工大学 研究生院，河北 唐山 063000；2.河北省人民医院 消化内科，河北 石家庄 050051)

目前，多个指南及《我国第五次幽门螺杆菌感染处理共识》均推荐铋剂四联(bismuth-containing quadruple therapy, BQT)方案作为主要的经验性根除幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,H.pylori)的治疗方案[1-2]。在我国，随着克拉霉素、左氧氟沙星及甲硝唑耐药率的增加，H.pylori根除成功率逐年下降。质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)大剂量二联(proton pump inhibitor high dose dual therapy, PPI-HDDT)方案成为目前研究热点。有研究显示，PPI-HDDT方案具有良好的根除效果，但目前比较其与BQT方案根除效果的研究较少[3-4]。本研究通过比较PPI-HDDT方案与BQT方案治疗H.pylori感染的根除率和不良反应的发生率，旨在提供H.pylori的优化治疗方案，从而更好地指导临床。

1 资料与方法

1.1病例选择 入选2021年1-8月于河北省人民医院消化内科门诊就诊的H.pylori阳性患者208例。随机分为试验组和对照组(随机数表法)。试验组共105例，男46例，女59例，平均年龄(39.6±10.8)岁；其中具有胃癌家族史患者5例，具有饮酒史患者17例。对照组共103例，男47例，女56例，平均年龄(39.4±10.9)岁；其中具有胃癌家族史患者8例，具有饮酒史患者16例。两组性别、年龄、胃癌家族史及饮酒史等一般情况比较差异无统计学意义。入选标准：①年龄为18～60岁，男女不限；②H.pylori阳性的患者:13C-尿素呼气试验DOB值≥6或14C-尿素呼气试验DPM≥150判定为H.pylori阳性；③首次根除治疗；④治疗前4周内未用过抗生素及荆花胃康、蒲地蓝、摩罗丹、黄连素及黄芩等具有抗菌作用的中药；⑤治疗前2周内未用过PPI、H2受体拮抗剂、铝碳酸镁、铋剂、硫糖铝及米索前列醇等药物；⑥同意接受此项研究并签署知情同意书。排除标准：①有严重的心、肺、肝、肾功能不全，恶性肿瘤等影响本研究评价的严重疾病或其他抗衡因素；②妊娠或哺乳期妇女；③有幽门梗阻、穿孔、上消化道大出血等并发症；④对研究药物有过敏史者；⑤既往有过食管、胃、十二指肠外科手术史；⑥依从性差。终止事件：①治疗过程中出现不能耐受的不良反应，经研究者判断不适合继续接受治疗；②疾病出现进展或恶化，不适合继续本研究方案治疗。

1.2方法 试验组治疗方案为PPI-HDDT方案：艾司奥美拉唑40 mg，2次/d+阿莫西林750 mg, 4次/d，疗程14天。对照组治疗方案为BQT方案：艾司奥美拉唑20 mg，2次/d +枸橼酸铋钾220 mg，2次/d+阿莫西林1 000 mg，2次/d+呋喃唑哃100 mg, 2次/d，疗程14天。疗程结束4周后空腹复查呼气试验，13C-尿素呼气试验DOB值<2或14C-尿素呼气试验DPM<100视为H.pylori根除。治疗期间电话随访或门诊复诊观察患者不良反应情况。H.pylori根除率以按意向治疗(intention-to-treat, ITT)和按方案(per-protocol, PP)分析表示。

1.2.1药物选择 艾司奥美拉唑镁肠溶片(批号：国药准字H20046379，阿斯利康公司生产)；枸橼酸铋钾片(批号：国药准字H13022413，华北制药有限公司生产)；阿莫西林胶囊(批号：国药准字H20003263，联邦制药有限公司生产)；呋喃唑哃片(批号：国药准字H120201160，天津力生制药有限公司生产)。

1.2.2注意事项 试验组阿莫西林为三餐后及睡前口服，对照组阿莫西林及呋喃唑哃均为餐后口服，艾司奥美拉唑、枸橼酸铋钾均为餐前半小时口服；所有患者在口服药物期间及停药后7天内禁止饮酒。

2 结 果

2.1H.pylori根除率 试验组未服药1例，因红疹而中止治疗2例，失访4例，完成治疗及随访共98例。对照组分别因皮疹、周身痛、腹泻而中止治疗3例，失访3例，完成治疗及随访共97例。试验组ITT根除率及PP根除率与对照组比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 两组H.pylori根除率比较

2.2不良反应 试验组未服药1例，失访4例，纳入不良反应观察的100例。对照组失访3例，纳入不良反应观察的100例。试验组不良反应发生率低于对照组(P=0.042)，其中试验组主要表现为腹胀、腹泻及皮疹，对照组主要表现为口腔异味、便秘及腹痛。两组不良反应停药2周内症状均消失，未出现严重不良反应。见表2～3。

表2 两组不良反应发生率比较[例(%)]

表3 两组不良反应统计[例(%)]

3 讨 论

PPI-HDDT方案选择阿莫西林作为抗生素，主要是因为H.pylori对阿莫西林保持敏感，耐药率低[5]。其次，阿莫西林属于时间依赖性抗生素，其杀菌效果取决于血药浓度高于最小抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC)的时间百分比，同样的剂量分4次使用，就会比常规2次使用获得更久的时间百分比，从而提高阿莫西林对H.pylori的杀菌效果[6]。再次，阿莫西林对H.pylori的抗菌作用具有pH依赖性，当胃内的pH值水平在1 d中大部分时间能够达到6.0以上的水平时，阿莫西林可充分发挥其杀菌作用[7]。H.pylori根除成功不仅仅需要敏感的抗生素，同时对胃内pH值也有一定的要求，足量的PPI是H.pylori根除成功的重要因素。当胃内pH值<4.0的时间占比小于10%和24 h中位pH值>6.0时，H.pylori根除效果更为显著[8]。PPI-HDDT方案中选用艾司奥美拉唑作为抑酸剂，不仅仅因为其作为第2代PPI具有首过效应减弱、清除率下降、生物利用度以及血药浓度较高等优点，还因为艾司奥美拉唑受CYP2C19基因多态性影响较小[9]。

本研究结果显示，试验组和对照组的PP根除率分别为82.7%、87.6%，依据Graham等[10]提出的H.pylori根除方案评定标准可分别评为D级(PP根除率为81%～84%)及C级(PP根除率为85%～89%)，处于尚可接受的水平。我国学者Yang等[11]研究发现，“艾司奥美拉唑20 mg, 4次/d+阿莫西林750 mg, 4次/d”的14 d PPI-HDDT方案PP根除率为91.2%。但是，韩国学者Park等[12]评估“右兰索拉唑30 mg, 4次/d+阿莫西林750 mg, 4次/d”的14 d PPI-HDDT方案的疗效时发现，其PP根除率只有52%。依据Graham等[10]提出的H.pylori根除方案评定标准评为E级(PP根除率≤80%)，处于不可接受的水平。艾司奥美拉唑作为第2代PPI比第1代PPI右兰索拉唑在抑酸作用上有明显优势，主要表现为艾司奥美拉唑在一定程度上可以克服CYP2C19基因多态性的影响。但是由于本研究并未检测患者的CYP2C19基因分型，因此，在治疗效果上存在一定的干扰因素。

该研究中我们发现试验组和对照组均出现了过敏性皮疹，但停药后皮疹均在短期内自行消失；鉴于过敏反应是阿莫西林最常见的不良反应[13]，结合两方案均运用了抗生素阿莫西林，我们考虑过敏反应是由阿莫西林导致的。此外，我们也发现试验组的不良反应主要为腹胀及腹泻等消化道症状，可能与抗生素阿莫西林的用量比较大导致机体耐受性较差有关。对照组出现的不良反应发生率明显较高，考虑与BQT方案用药复杂且应用了铋制剂有关[14]。

本研究尚存在不足：第一，本研究并未检测入选患者的CYP2C19基因分型，CYP2C19酶活性差异是使得药物浓度在个体间差异很大的重要原因，治疗方案中虽然选用了受CYP2C19基因多态性影响较小的艾司奥美拉唑，但是仍不能排除CYP2C19基因多态性对H.pylori根除效果的影响；第二，并未对入选患者进行药敏试验，虽然我们选用了耐药率较低的抗生素阿莫西林，但是仍不能排除有入选患者对阿莫西林耐药，有研究表明，阿莫西林耐药也是影响H.pylori根除率的一个重要因素[15]。

总之，PPI-HDDT方案与指南推荐的BQT方案疗效相当，有望成为H.pylori治疗的一线根除方案，但是其有效性和安全性需要更多大样本、多中心的临床研究进一步去证实。此外，PPI-HDDT方案中阿莫西林大剂量、高频次的服用是否会对胃肠道微生态产生影响也需要进一步证实，尤其是老年人及儿童等肠道菌群不稳定的特殊人群。