硫培非格司亭预防乳腺癌化疗相关中性粒细胞减少的疗效和最小成本分析

蔡仕彬，周毅，刘鹏鹏，虞凯杰，潘颖，陈述政

中性粒细胞减少症是乳腺癌患者化疗后常见的不良反应，长期和严重的化疗后中性细胞减少可导致发热性中性粒细胞减少症（FN）和感染发生。中性粒细胞减少症或FN是限制化疗相对剂量强度的主要因素，继而影响总生存时间，增加疾病负担和死亡风险[1-3]。短效的重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）和长效的聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）是临床用于预防和治疗化疗后中性粒细胞减少症的有效药物，能有效降低严重中性粒细胞减少症和FN的发生率，降低患者感染和死亡的发生风险。根据国际权威指南推荐，当预测患者化疗后发生FN的风险超过20%时，应当预防性应用rhG-CSF[4-5]。rhGCSF半衰期仅为3.5 h，每周期内需连续给药10～11 d[6]，长期用药给患者带来较大的经济负担。硫培非格司亭是一种长效的PEG-rhG-CSF，半衰期55.99 h，每个化疗周期仅需注射1次，患者依从性较高[7]。乳腺癌Ⅲ期临床研究显示，与进口rhG-CSF比较，硫培非格司亭可显著降低化疗患者的FN发生率，缩短3/4级中性粒细胞减少症的持续时间，两者不良反应无明显差异[8]。由于硫培非格司亭单支价格昂贵，给患者带来一定经济负担，为指导临床合理用药，本研究立足浙西南农村地区实际情况，采用最小成本分析法，从社会角度出发评价应用硫培非格司亭或rhG-CSF初级预防化疗所致中性粒细胞减少的临床疗效和药物经济学成本。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2020年1—12月在浙江省丽水市中心医院乳腺外科接受高FN风险化疗方案，并进行新辅助或辅助化疗的农村地区乳腺癌患者146例，采用硫培非格司亭（观察组）或rhGCSF（对照组）进行中性粒细胞减少症的初级预防，两组各73例。纳入标准：（1）经病理学确诊为乳腺恶性肿瘤；（2）年龄≥18岁；（3）ECOG评分0～1分；（4）使用FN风险≥20%的化疗方案化疗；（5）化疗前白细胞计数≥3.5×109/L，中性粒细胞计数≥1.8×109/L；（6）化疗期间常住农村者。排除标准：（1）有远处转移；（2）有血液系统相关疾病；（3）全身有严重感染性疾病者。本研究经医院伦理委员会批准同意。

1.2 方法 观察组采用硫培非格司亭（规格：6mg/支，单价3080元/支），单次剂量为6 mg，于化疗后第2天（24～48 h）皮下注射，每个疗程给药1次，注射地点为住院病房；对照组采用国产rhG-CSF（规格50 g/支，单价27元/支），于化疗后第3天（≥48 h）开始皮下注射，单次剂量为5 g/kg，每天1次，连续注射至第14天或中性粒细胞绝对值连续两次超过5×109/L或单次超过15×109/L，注射地点为县人民医院门诊。每个疗程中分别在化疗后第8～10天和化疗后第20天到附近的乡镇卫生院检查血常规，记录白细胞和中性粒细胞绝对值（ANC）；化疗期间根据白细胞和中性粒细胞恢复情况酌情增加血常规化验次数。参照常见不良事件评价标准（CTCAE 5.0），3级中性粒细胞减少：0.5×109/L＜ANC＜1.0×109/L，4级中性粒细胞减少：ANC＜0.5×109/L。

1.3 药物经济学成本评估 最小成本分析即两种治疗方案临床产出无差异时，比较成本最经济的方案。本研究通过社会角度比较采用硫培非格司亭或rhG-CSF初级预防的成本。与医院支付角度不同，社会角度的成本不仅包括直接医疗成本（如药费、治疗费、化验费），还包括非直接医疗成本（如餐费、交通费）和间接成本（如误工费）。根据患者医院诊疗发票记录直接医疗成本，采用问卷形式调查患者化疗期间各项非直接医疗成本和间接成本，调查患者是否参加工作和家属是否陪同就医。

2020年浙江省出台商业补充医疗保险政策，丽水市开始全面推广“浙丽保”。纳入“浙丽保”范围的个人承担费用累计20万以内，按照75%比例报销。因此本研究将硫培非格司亭的“浙丽保”报销比例定为75%。rhG-CSF药费、治疗费及化验费按照城乡门诊医保40%比例计算。纳入“浙丽保”因素后再次比较硫培非格司亭和rhG-CSF初级预防的总成本。

1.4 统计方法 采用STATA 16.0统计软件进行分析，计数资料采用2检验；计量资料以均数±标准差或M（P25，P75）表示，采用t检验或Wilcoxon秩和检验，采用Hodges-Lehmann估计治疗成本差值的95%置信区间。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组一般资料差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组一般资料比较 例（%）

2.2 两组治疗效果比较 观察组化疗后第8～10天ANC为（6.7±5.8）×109/L；对照组化疗后第8～10天ANC为（6.5±4.9）×109/L；两组化疗后ANC、≥3级中性粒细胞减少和4级中性粒细胞减少的发生率差异无统计学意义（均P＞0.05），见图1及表2。

图1 化疗后ANC计数

表2 两组初级预防的临床疗效比较 例（%）

2.3 社会角度下治疗情况 对照组需到县人民医院注射rhG-CSF的中位治疗次数为7次，从家到县医院车程平均用时（79±38）min，往返至少半天。患者化疗间期仍参加工作的比例分别为23.28%和2.74%，患者到乡镇卫生院或县医院就诊时家属陪同的比例分别为68.49%和100%。见表3。

表3 社会角度下两组的治疗情况

2.4 社会角度下的治疗成本 未纳入“浙丽保”因素前观察组治疗总成本高于对照组（P＜0.05），治疗总成本差值为900元（95%CI：643～1113）。观察组和对照组直接治疗成本的占比分别为96.62%和49.75%。对照组非直接医疗成本和间接成本均明显高于观察组（均P＜0.05），见表4。

表4 社会角度下两组单周期初级预防的各项成本比较

2.5 纳入“浙丽保”因素后的治疗成本

纳入“浙丽保”因素后，非直接医疗成本和间接成本保持不变，观察组的治疗总成本低于对照组（P＜0.05），治疗总成本差值为－964元（95%CI：－1170～－786），见表5。

表5 纳入“浙丽保”后两组初级预防的个人承担成本

3 讨论

预防或治疗中性粒细胞减少症是保证患者完成足剂量化疗或剂量密集化疗方案的基石，也是延长患者生存时间和提高生活质量的关键举措[9-10]。临床研究表明PEG-rhG-CSF单次给药后，可有效提高中性粒细胞绝对值，降低3级以上中性粒细胞减少的发生率，增强患者治疗信心，减少多次给药的痛苦[7,8,11]。本研究结果显示采用硫培非格司亭或rhGCSF均可有效预防中性粒细胞减少症，两者临床疗效相当。基于浙西南农村地区现实情况，最小成本分析结果显示观察组的平均治疗总成本高于对照组，但是纳入“浙丽保”因素后，观察组个人承担的平均治疗总成本低于对照组，具有明显的经济优势。

夏雯等[12]采用决策分析模型评估PEG-rhG-CSF初级预防的成本-效果分析，与rhG-CSF初级预防比较，PEGrhG-CSF初级预防的收益增量为0.297个质量调整生命年（QALYs），增量成本-效果比（ICER）为79 146.3元/QALYs，低于WHO建议的3倍人均国民生产总值意愿支付阈值，具有成本效果优势。蒋理添等[13]基于医保支付方角度，采用Markov模型对硫培非格司亭和G-CSF预防FN的治疗方案进行成本-效用分析；结果显示与rhG-CSF比较，硫培非格司亭可在降低成本的同时提高患者0.24个QALYs，具有绝对的经济学优势。本研究中rhG-CSF单价为167元/支，用其作为参照，培非格司亭总花费更低。本研究基于本地区临床实际用药，结果提示观察组每周期平均总成本高于国产rhG-CSF组。观察组总成本构成是以直接医疗成本为主，当纳入“浙丽保”因素后，患者个人承担的直接医疗成本大幅降低。

有研究表明应用PEG-rhG-CSF治疗后，患者在躯体、角色和情绪功能方面得分均高于rhG-CSF组，PEG-rhGCSF显著改善了患者疲倦、疼痛等负面症状[14]，提高了化疗间期的生活质量，减轻患者局部多次注射疼痛症状，增强了患者的治疗信心。本研究使用rhG-CSF患者需每天往返县城人民医院与农村，连续7 d左右，每次用时常在半天以上，仅2.74%的患者仍坚持工作。患者化疗间期常表现有疲乏、纳差、肌肉酸痛等不良反应，加上每天舟车劳顿，体力消耗大，生活质量极差。应用硫培非格司亭的患者在化疗间期坚持工作的比例更高，患者在治疗过程中可以更好的回归社会。

综上所述，基于浙西南农村地区的社会现状，纳入“浙丽保”因素后的乳腺癌患者化疗后使用硫培非格司亭预防中性粒细胞减少症的平均治疗总成本低于rhG-CSF治疗，具有明显的经济优势，且临床疗效相当，生活质量更好，有利于化疗后快速恢复体力。