子宫肌瘤合并不孕症的治疗研究进展

陆麒羽　周建维

【摘要】 子宫肌瘤在育龄女性中是常见的生殖道疾病，对于合并不孕症的女性，当有明显的肌瘤相关症状时，通常建议切除肌瘤。如果为无症状的子宫肌瘤，评估其他可能导致不孕的原因。治疗方案的选择应根据患者年龄、肌瘤大小、数量、所在部位、分类采用个性化治疗，包括药物保守治疗、手术治疗以及介入治疗。黏膜下肌瘤对生育有不良影响，建议宫腔镜手术切除。浆膜下肌瘤对生育影响小，可不予处理。肌壁间肌瘤直径>4 cm、影响宫腔形态或子宫肌瘤是引起不孕的唯一因素，建议手术治疗，可选择腹腔镜子宫肌瘤切除术（laparoscopy myomectomy，LM）或开腹子宫肌瘤切除术（transabdominal myomectomy，TM）;肌瘤位于子宫颈、子宫体后壁、子宫体下段可选择经阴道子宫肌瘤切除术（transvaginal myomectomy，TVM），但对术者操作技术有一定要求;子宫动脉栓塞术（uterine artery embolization，UAE）、磁共振引导聚焦超声（MR-guided focused ultrasound，MRgFUS）/高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）UAE及MRgFUS/HIFU不建议作为合并不孕症患者的首选治疗方式。

【关键词】 子宫肌瘤 不孕 妊娠

Research Progress in the Treatment of Uterine Leiomyoma Complicated with Infertility/LU Qiyu， ZHOU Jianwei. //Medical Innovation of China， 2022， 19（07）： -172

[Abstract] Uterine fibroid is a common disease of the reproductive tract in women of childbearing age. For women with infertility， when there are obvious fibroid-related symptoms， it is usually recommended to remove fibroids. If it is asymptomatic uterine fibroids， evaluate other possible causes of infertility. The choice of treatment should be individualized according to the patient’s age， myoma size， number， location and classification， including drug conservative treatment， surgical treatment and interventional treatment. Submucosal fibroids have adverse effects on fertility， and transcervical resection is recommended. Subserosal fibroids have little effect on fertility and can be left untreated. If the diameter of Intramural myoma >4 cm，affecting the shape of uterine cavity or the uterine fibroid is the only factor causing infertility， surgical treatment was recommended， can choose laparoscopy myomectomy or transabdominal myomectomy. Leiomyoma located in the cervix， posterior and lower uterine segment can choose transvaginal myomectomy， but it is certain requirement for the operator’s operative skill. Uterine artery embolization and MR-guided focused ultrasound/high intensity focused ultrasound are not recommended as the first choice for patients with infertility.

[Key words] Uterine fibroids Infertility Pregnancy

First-author’s address： The Second Affiliated Hospital Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou 310000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.07.040

子宮肌瘤（uterine fibroid）为常见的女性生殖道良性肿瘤。有25%～50%的育龄妇女被诊断出子宫肌瘤[1]。子宫肌瘤可能引起许多症状，包括月经过多、经期延长、盆腔压迫及疼痛，也可导致不孕和产科并发症发生等，但大多数无症状[1]。不孕症的女性中5%～10%合并子宫肌瘤，其中2%～3%的肌瘤是导致不孕的唯一原因[2]。因此子宫肌瘤合并不孕症的治疗已经得到了越来越多的关注，患不孕症的妇女检查发现子宫肌瘤，是否需要治疗及治疗方式都需要遵循个体化的原则。本文研习了国内外众多有关不孕症治疗的文献，对子宫肌瘤合并不孕症的治疗研究进展做如下综述。

1 子宫肌瘤对生育的影响

肌瘤与不孕症有关的机制因肌瘤类型和位置而异，包括解剖结构变形，以及干扰子宫内膜的生理变化，进而影响子宫平滑肌收缩、精子和卵子的移动及受精卵着床[3]。FIGO分类描述了9种类型的肌瘤，其可用于帮助确定管理和预后。黏膜下肌瘤（0、Ⅰ、Ⅱ型）、肌壁间肌瘤（Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型）、浆膜下肌瘤（Ⅵ、Ⅶ型）对妊娠的影响依次降低[4]。黏膜下肌瘤可引起宫腔扭曲，对生育影响最大，建议行子宫肌瘤切除术。对影响宫腔的肌壁间肌瘤（Ⅲ、Ⅴ型）建议行肌瘤切除术;对于不影响宫腔形态的肌壁间肌瘤，暂无统一结论，国内多数学者及专家表示不孕症患者肌瘤直径>4 cm、距离内膜<5 mm，没有其他原因的反复着床失败可以考虑手术治疗[5]。浆膜下肌瘤影响相对最小，如有明显症状，如盆腔压迫症状、肌瘤可能扭转造成急腹症，则建议先行肌瘤挖除后再妊娠[6]。Ⅷ型为其他特殊类型或部位的肌瘤（如位于子宫颈、两侧子宫角、阔韧带的肌瘤），较小的阔韧带肌瘤没有影响。大的阔韧带肌瘤，造成宫腔变形及盆腔压迫，可影响生育。子宫颈肌瘤可引起宫腔扭曲，子宫颈位置改变，如排除了其他引起不孕的原因，应考虑切除，此类肌瘤的治疗要充分评估子宫颈肌瘤切除造成的妊娠风险[7]。

2 子宫肌瘤合并不孕症的治疗

应根据患者年龄、肌瘤大小、数量、所在部位、分类或分布采用个性化治疗，包括药物保守治疗、手术治疗以及介入治疗。

2.1 药物治疗 治疗药物有两类：一类减少经量但无法缩小瘤体，例如非甾体类抗炎药、口服避孕药、氨甲环酸、缓释孕激素的宫内节育器等。第二类既能减少经量又能缩小瘤体，例如促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）、选择性孕激素受体调节剂（SPRMs）等。药物一定程度上会影响子宫内膜，从而影响胚胎着床，所以，药物治疗对不孕症合并子宫肌瘤患者的作用主要是术前辅助治疗，以改善贫血，缩小肌瘤体积更利于手术进行。常用药物为GnRH-a及SPRMs等[8]。

GnRH-a常用于术前辅助治疗。子宫肌瘤直径>10 cm时，腹腔镜子宫肌瘤切除术前使用GnRH-a可减少术中出血量，缩短手术时间[8]。较大的Ⅰ、Ⅱ型肌瘤行宫腔镜下肌瘤切除术前使用GnRH-a可降低手术难度，减少宫腔镜电切综合征的发生[4，6]。

SPRMs通过降低孕酮对平滑肌瘤生长的影响而发挥作用。醋酸乌利司他（ulipristal acetate，UPA）是其中一种。UPA可以缩小瘤体、延长肌瘤体积恢复的时间，无低雌激素相关的症状，较GnRH-a类药物效果更佳[9]。可用于术前辅助治疗及单独使用，以减小肌瘤体积，增加妊娠率。有报道称有生育要求的子宫肌瘤患者单独用UPA治疗后妊娠率71%，活产率67%，且停药后肌瘤于妊娠期间没有增大[10]。

2.2 手术治疗 目前，可用于子宫肌瘤切除术的手术方法包括宫腔镜子宫肌瘤切除术（transcervical resection of myomas，TCRM），腹腔镜子宫肌瘤切除术（laparoscopy myomectomy，LM），开腹子宫肌瘤切除术（transabdominal myomectomy，TM），经阴道子宫肌瘤切除术（transvaginal myomectomy，TVM）。当有明显的肌瘤相关症状时，如月经过多或盆腔压迫症状，通常建议切除肌瘤以缓解症状。如果为无症状的子宫肌瘤，评估其他可能导致不孕的原因。考虑到手术对生育结果的影响，应根据患者年龄、卵巢功能以及肌瘤的情况行个体化治疗。

2.2.1 宫腔镜手术 TCRM被更多的应用于黏膜下肌瘤、影响宫腔的肌壁间肌瘤。对于黏膜下肌瘤而言，TCRM具有术中出血量小、手术时间短、术后恢复快等优点[9]。多项研究结果均提示子宫黏膜下肌瘤合并不孕的患者行TCRM后，妊娠率、分娩率明显提高[11-12]。同时TCRM还能维持浆膜层连续状态，降低盆腔粘连发生率，有助于提高妊娠率，与LM相比较，术后首次妊娠时间较短[13-14]。有研究发现，子宫肌瘤TCRM术后82%的患者需2～3个月恢复子宫内膜，由此提出术后避孕3个月[7]。但TCRM对于肌瘤数目、大小以及突出宫腔的宽度均有一定限制，适用于黏膜下肌瘤大小在5 cm以内的情况。0型肌瘤最易切除，Ⅰ、Ⅱ型宫腔镜切除难度增加，二次手术及术中并发症的发生率增加[15]。朱蕾[16]对0、Ⅰ、Ⅱ型肌瘤行TCRM后患者生育能力的影响进行研究，结果发现0型肌瘤与Ⅰ、Ⅱ型肌瘤术后比较，足月生产率明显更高，提示不同类型黏膜下肌瘤TCRM术后对生育能力的影响有较大差异。

宫腔镜术后影响生育的因素，TCRM常见的并发症包括子宫穿孔、宫腔镜电切综合征、出血、宫腔粘连。宫腔粘连将会影响术后生育功能，會引起经量减少、流产、不孕、增加妊娠并发症如胎盘植入的风险。研究发现，TCRM术后有40%发生宫腔粘连，主要与热损伤、内膜损伤有关，因此操作者应在术中避免损伤子宫内膜，尽量包膜内切除以减少术后宫腔粘连率[17]。此外也可以通过雌孕激素序贯治疗、宫内球囊放置、宫内节育器放置、防粘连材料的使用等措施来预防宫腔粘连。

2.2.2 腹腔镜手术及开腹手术 对于肌壁间和浆膜下肌瘤，可选择LM或TM，LM和TM在并发症发生率、术后肌瘤复发率及妊娠率、妊娠结局等方面是相似的，且可同时在术中诊治可导致不孕的其他问题，如子宫内膜异位症、输卵管堵塞积水、盆腔粘连等[18]。而相比于TM，LM有术中失血少、术后恢复快、疼痛程度轻、住院时间少等优点[18]。然而，LM可能受术者手术能力的限制，缝合难度大，术者不能触及，不易发现肌壁间小肌瘤。LM较适合于大小中等的浆膜下、肌壁间肌瘤、阔韧带肌瘤，对于多发性、深部壁内肌瘤和位置不佳的肌瘤比如后壁肌瘤、子宫颈肌瘤及怀疑肌瘤恶变可能者，TM是首选方案[19]。故对于TM或LM术式的选择，应根据肌瘤的情况和术者的操作能力进行个性化的选择，条件合适时尽量选择LM。

瘢痕子宫的妊娠风险，子宫肌瘤切除术后有妊娠子宫破裂的风险，与肌瘤创面大小、肌瘤位置、数量、类型、术后创面是否彻底缝合，手术者操作技巧及过度的电凝等有关。Cobellis等[20]对肌瘤切除术后的妊娠妇女研究发现，LM后子宫瘢痕薄于正常子宫肌层，而TM后子宫疤痕厚度与正常子宫肌层厚度相近，认为这与LM术中电凝的使用有关，使子宫肌层产生热损伤导致产生更多结缔组织，而结缔组织无法随着妊娠子宫的肌层变厚而变厚，因此疤痕更薄，增加子宮破裂风险。因此，术中应注意逐层缝合，彻底封闭瘤腔，尽量减少不必要的电凝，减少肌层组织的损伤。中国专家共识认为如肌瘤直径较大、肌瘤数量较多、肌瘤位置特殊或合并盆腔粘连严重操作较困难等情况，术后子宫破裂风险更大，可选择行TM[6]。

术后盆腔粘连。盆腔粘连尤其是输卵管、卵巢的粘连会影响输卵管拾卵、运输精子和卵子的功能及卵巢的排卵功能，改变盆腔内环境，从而影响术后生育能力。研究显示LM术后盆腔粘连发生率为22.6%，TM术后盆腔粘连发生率为28.1%[21]。子宫肌瘤切除的位置是粘连形成的重要因素。子宫后壁切口术后粘连发生率较子宫前壁及宫底部的高。此外还有子宫肌瘤切口的长度、最大肌瘤的直径、摘除肌瘤的数量、缝合线的结数、倒刺缝合线的使用与术后粘连率成正相关[22]。因此，术中应当尽量减少腹膜损伤，减少节数，减少切口长度，使用标准缝线材料代替带刺缝线材料，可能有助于减少粘连的发生。对于多发性肌瘤，尽量从一个切口切除，以减少切口总长度，从而减少粘连。

2.2.3 经阴道子宫肌瘤切除术 TVM利用人体的自然腔道实施，表面皮肤不留瘢痕，创伤小，术后康复快，疼痛程度轻，特别对伴有肥胖、高血压、糖尿病、冠心病等内科合并症不能耐受开腹手术者是一种较为理想的术式。并且由于在术者直观下进行的操作，能更彻底缝合关闭瘤腔，发现肌壁间较深肌瘤，更直观精确;尤其适用于肌瘤位于子宫颈、子宫颈峡部、子宫体后壁、子宫体下段的患者。对于考虑肌瘤引起不孕症患者，经阴道子宫肌瘤切除对盆腔干预小，术后盆腔粘连的发生率低，因此对生育功能的影响更小[23]。然而TVM视野暴露困难，如合并盆腔粘连，肌瘤体积大等情况会增加操作难度，增加组织损伤及感染等风险，因此TVM对于术者操作技术有一定的要求。实际临床操作中应结合术者的经验以及患者的情况决定是否采用TVM术式。

TVM术后妊娠结局，目前对于有生育要求的患者经历TVM后的妊娠结局相关研究较少。叶瑞勉[24]对选择接受TVM治疗的89例有生育要求的患者进行回顾性分析，在随访期间共有69例患者发生妊娠79次，其中自然受孕妊娠56次，人工辅助妊娠23次，不孕患者20例。共发生70次成功分娩，得到活产婴儿70名，分娩过程未出现子宫破裂产妇。提示对有生育要求的子宫肌瘤患者采用TVM，有助于获得良好的生育结果。Rovio等[25]对16例行TVM后的患者回顾性分析发现术后的患者妊娠顺利，在长期随访中未发现子宫破裂，且妊娠率似乎与LM或TM术后的结果相似。

2.3 介入治疗 介入治疗包括子宫动脉栓塞术（uterine artery embolization， UAE）、磁共振引导聚焦超声（MR-guided focused ultrasound， MRgFUS）/高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound， HIFU）。

2.3.1 子宫动脉栓塞 UAE能有效缩小肌瘤和子宫体积，但操作会使卵巢暴露于放射环境下，同时因卵巢血供的30%～50%也来自子宫动脉卵巢支，有可能影响卵巢血供导致卵巢功能下降，子宫内膜血管偶尔也会受到损害，从而导致子宫性闭经[26]。有研究发现经UAE治疗子宫肌瘤的育龄妇女长期卵巢储备较LM治疗组低[27]。Khaw等[28]比较UPA治疗、肌瘤切除术和介入治疗（UAE或热消融术）对女性肌瘤的妊娠结局，发现UAE后妊娠的活产率最低，流产率最高。故对于不孕女性，不将UAE作为首选治疗方式。

2.3.2 MRgFUS/HIFU MRgFUS/HIFU是利用超声束可穿过软组织后聚焦在靶点，通过高温效应、机械效应、空化效应使靶区产生瞬时高温，使肌瘤组织凝固坏死，并通过MR/超声实时监控治疗的位置、范围及治疗靶区内温度变化，从而达到治疗目的的治疗方法[29]。可用于Ⅱ～Ⅵ型的肌瘤，因针对黏膜下肌瘤进行MRgFUS治疗存在损伤子宫内膜可能，影响患者生育功能，在对黏膜下肌瘤治疗中，应注意对子宫内膜的保护，建议将治疗范围边界距内膜划定>5 mm，如有通过狭小的蒂与子宫相连的浆膜下肌瘤，蒂可能会于MRgFUS治疗过程中断裂导致肌瘤掉落于盆腔内。如术前MRI显示子宫肌瘤位于子宫角及输卵管范围为相对禁忌[30]。

MRgFUS/HIFU术后远期妊娠的结局尚不明确，术后靶区坏死组织的存在在妊娠期是否会导致子宫破裂，治疗过程中的能量发散是否对卵巢功能及术后生育能力有影响尚未知，因此不能作为子宫肌瘤合并不孕患者的首选治疗方式[31]。许温馨等[32]对241例HIFU术后妊娠的子宫肌瘤患者行回顾性分析，发现HIFU术后自然流产率显著低于治疗前。妊娠中及分娩时无子宫破裂发生，新生儿健康。德国第三届放射及妇科专家大会指出目前尚无前瞻性研究针对有生育要求的子宫肌瘤患者行MRgFUS治疗的效果，故暂不推荐MRgFUS用于该类患者的治疗。在患者接受MRgFUS治疗后建议间隔6个月妊娠[33]。因此，关于MRgFUS/HIFU，大样本的研究及远期妊娠情况的随访有待进一步完善。

综上所述，子宫肌瘤合并不孕症的治疗应遵循个体化的原则，有多种治疗方法可供选择，并应结合患者具体病情及医生的技术状况选择适合的治疗方式。

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（收稿日期：2021-07-06） （本文编辑：张明澜）