毛细支气管炎患儿血清中LTB4、CCL11的表达及临床意义

陈国金　张志博　陈国光

【摘要】 目的：探究毛細支气管炎患儿血清中白三烯B4（LTB4）、CC趋化因子配体11（CCL11）的表达及临床意义。方法：选择2020年1月-2021年5月辽宁省健康产业集团阜新矿总医院诊治的毛细支气管炎患儿100例作为观察组，根据病情严重程度分为轻症组69例和重症组31例，同时选择同期在本院进行健康体检的100名健康儿童作为对照组。采用酶联免疫吸附法检测血清LTB4、CCL11表达水平，采用受试者工作特征（ROC）曲线评估血清LTB4、CCL11对重症毛细支气管炎的预测价值。结果：重症组血清LTB4、CCL11表达水平均高于轻症组和对照组，且轻症组均高于对照组（P<0.05）。LTB4的曲线下面积（AUC）为0.711，最佳截断值为23.45 mg/L，灵敏度、特异度分别为0.62、0.65;CCL11的AUC为0.763，最佳截断值为35.71 μg/mL，灵敏度、特异度分别为0.66、0.72;LTB4联合CCL11预测毛细支气管炎严重程度的AUC为0.835，灵敏度、特异度分别为0.79、0.74。结论：血清LTB4、CCL11与毛细支气管炎严重程度密切相关，早期检测可作为预测毛细支气管炎严重程度的重要标志物。

【关键词】 毛细支气管炎 白三烯B4 CC趋化因子配体11 炎症 严重程度

Expression and Clinical Significance of LTB4 and CCL11 in Serum of Children with Bronchiolitis/CHEN Guojin， ZHANG Zhibo， CHEN Guoguang. //Medical Innovation of China， 2022， 19（07）： -130

[Abstract] Objective： To investigate the expression and clinical significance of serum leukotriene B4 （LTB4） and CC Chemokine ligand 11 （CCL11） in children with bronchiolitis. Method： A total of 100 cases of children with bronchiolitis treated in Fuxin Mine General Hospital of Liaoning Health Industry Group from January 2020 to May 2021 were selected as the observation group， and according to the severity of the disease， they were divided into the mild group （n=69） and the severe group （n=31）. Meanwhile， 100 healthy children who underwent physical examination in our hospital during the same period were selected as the control group. Enzyme-linked immunosorbent assay was used to detect the expression levels of serum LTB4 and CCL11， and receiver operating characteristic （ROC） curve was used to evaluate the predictive value of serum LTB4 and CCL11 on severe bronchiolitis. Result： The expression levels of LTB4 and CCL11 in severe group were higher than those in mild group and control group， and those in the mild group were higher than those in the control group （P<0.05）. The area under curve（AUC） of LTB4 was 0.711， the optimal cut-off value was 23.45 mg/L， the sensitivity and specificity were 0.62 and 0.65. The AUC of CCL11 was 0.763， the optimal cut-off value was 35.71 μg/mL， the sensitivity and specificity were 0.66 and 0.72. The AUC of LTB4 combined with CCL11 was 0.835， the sensitivity and specificity were 0.79 and 0.74， respectively. Conclusion： Serum LTB4 and CCL11 are closely related to the severity of bronchiolitis， and early detection can be used as an important marker to predict the severity of bronchiolitis.

[Key words] Bronchiolitis Leukotriene B4 CC Chemokine ligand 11 Inflammation Severity

First-author’s address： Fuxin Mine General Hospital of Liaoning Health Industry Group， Fuxin 123000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.07.030

毛细支气管炎主要由细菌和病毒感染毛细支气管所致，是儿科中较为常见的感染性疾病[1]。毛细支气管炎患儿的预后视其病情严重程度而定，轻者自愈，而病情严重时则会危及患儿的生命[2]。小儿毛细支气管炎的发生发展十分迅速，准确且及时判定患儿毛细支气管炎的严重程度对于患儿的诊治和预后评估尤为重要，并且可以作为评估患儿是否需要住院治疗的重要指标。白三烯B4（LTB4）是由白细胞产生，参与细胞内氧化应激和炎症反应过程，在慢性阻塞性肺疾病和脓毒症等炎症反应疾病中高表达[3]。CC趋化因子配体11（CCL11）是一种炎症性配体蛋白，其受体主要分布于嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞中并调节其趋化反应过程，在慢性骨髓炎和脑卒中等炎症相关性疾病中高表达，在慢性骨髓炎和脑卒中患者预后诊断中具有一定预测价值[4]。有研究提出，LTB4、CCL11参与了毛细支气管炎的发生、发展过程[5-6]，因此，本研究通过检测血清LTB4、CCL11水平，旨在探讨其在毛细支气管炎患儿中的水平及其与毛细支气管炎严重程度的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020年1月-2021年5月辽宁省健康产业集团阜新矿总医院诊治的100例毛细支气管炎患儿作为观察组，纳入标准：（1）患兒年龄为2～12岁;（2）符合毛细支气管炎患儿的临床诊断标准[7];（3）入院后经临床查体或X线片检查确诊为毛细支气管炎;（4）有明显的喘憋和咳嗽症状。排除标准：（1）并发肿瘤患儿;（2）肝肾功能异常患儿;（3）存在自身免疫性疾病;（4）入院前4个月内服用过免疫抑制剂以及抗血小板等药物;（5）先天性心脏病患儿;（6）入院前2个月内接受过抗菌、抗炎治疗。根据毛细支气管炎诊疗指南将患儿分为轻症组69例和重症组31例[8]，同时选择同期在本院进行健康体检的100名健康儿童作为对照组，纳入标准：于同期在本院进行健康体检的儿童，年龄2～12个月。排除标准：2个月内未患感染性疾病，既往无过敏史，无反复呼吸道感染病史，无先天性心脏病，无肿瘤、寄生虫病、自身免疫性疾病。临床研究开展前研究对象家属均签署知情同意书，并且本研究经过本院伦理委员会同意。

1.2 方法 抽取患儿的空腹静脉血3 mL，室温下凝血1 h后6 000 r/min离心15 min（离心半径12.5 cm），收集上清用于后续检测。血清LTB4、CCL11检测均采用酶联免疫吸附法检测，分别采用LTB4检测试剂盒（生产厂家：北京孚博生物科技有限公司，生产批号：20180814，规格：96T）及CCL11检测试剂盒（生产厂家：上海恒渡生物科技有限公司，生产批号：20181106，规格：96T）进行检测，实验操作严格按照检测试剂盒说明书进行。

1.3 统计学处理 采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行分析。平均年龄、血清LTB4、CCL11表达水平等计量资料采用（x±s）的方式表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用方差分析。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析各指标对重症毛细支气管炎的诊断价值，P<0.05则表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组和观察组的临床资料比较 对照组和观察组的性别、年龄和喂养方式比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

2.2 各组血清LTB4、CCL11的表达水平比较 重症组血清LTB4、CCL11表达水平均明显高于轻症组和对照组（P<0.05），且轻症组均明显高于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 血清LTB4、CCL11对重症毛细支气管炎的预测价值 采用ROC曲线下面积评估血清LTB4、CCL11对重症毛细支气管炎的预测价值，结果显示，LTB4的曲线下面积（AUC）为0.711，95%CI（0.616，0.870），最佳截断值为23.45 mg/L，灵敏度、特异度分别为0.62、0.65;CCL11的AUC为0.763，95%CI（0.675，0.851），最佳截断值为35.71 μg/mL，灵敏度、特异度分别为0.66、0.72;LTB4联合CCL11预测重症毛细支气管炎的AUC为0.835，95%CI（0.760，0.909），灵敏度、特异度分别为0.79、0.74。见图1。

3 讨论

毛细支气管炎好发于2岁以下婴幼儿，研究报道显示呼吸道合孢病毒是引起毛细支气管炎的主要病原菌，在毛细支气管炎患者中的检出率约为76%[9]。除呼吸道合孢病毒外，还有鼻病毒、流感病毒和肺炎支原体等均是引起毛细支气管炎的病原菌[10]。寻找与毛细支气管炎发病密切相关的生物标志物分子，对于降低毛细支气管炎的发生率和改善患儿预后具有重要意义。

LTB4水平的升高与炎症性疾病的发生密切相关，在过敏性皮肤炎和过敏性鼻炎患者中均能够检测到LTB4表达量上调，可以作为过敏性皮肤炎和过敏性鼻炎诊断的生物标志物[11-12]。LTB4调节炎症反应，首先LTB4参与白三烯B4受体1（BLT1）信号通路的活化过程，而BLT1信号通路的活化与炎症反应的发生密切相关。Xiong等[13]的研究表明，LTB4能够活化BLT1信号通路，进而促进炎症因子白介素-33（IL-33）的产生和释放，导致过敏反应的发生。同时LTB4参与炎症小体的形成。Hegde等[14]的研究发现，LTB4的表达受到c-Jun氨基末端激酶（JNK）信号通路的调控，JNK信号通路的活化能够上调LTB4的表达，LYB4与IL-1β参与形成炎症小体，并促进肺炎的发生。本研究发现，重症组血清LTB4水平明显高于轻症组，而轻症组则高于对照组，表明随着毛细支气管炎严重程度的增加，患儿体内的LTB4水平明显升高，推测其原因可能是由于LTB4一方面能够活化BLT1信号通路，进而上调IL-33和白介素-6（IL-6）等炎症因子的表达，从而促进炎症反应的发生[15]。同时LTB4水平升高能够促进炎症小体的形成，导致炎症反应发生。炎症反应的异常上调会促进组织细胞的损伤和死亡，导致患儿的毛细支气管损伤和呼吸道功能障碍，从而导致毛细支气管炎的恶化以及患儿的死亡[16-17]。

CCL11是免疫反应过程中的重要分子，参与嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞的活化，同时调节白细胞的趋化作用。Alghsham等[18]研究发现，CCL11水平上调能够促进嗜酸性粒细胞水平上升，同时促进炎症反应的发生。而Gutiérrez-rivas等[19]的研究表明，CCL11水平的异常升高会导致CD4+T细胞减少，从而导致患者免疫功能缺陷的发生。同时CCL11参与血管生成，进而调节白细胞的趋化作用。Park等[20]的研究发现，CCL11能够激活丝氨酸/苏氨酸激酶（Akt）信号通路，进而上调VEGF的产生，从而促进血管生成。本研究发现重症组血清CCL11水平明显高于轻症组，而轻症组则高于对照组，表明随着毛细支气管炎严重程度的增加，患儿体内的CCL11水平明显升高，表明血清CCL11水平与患儿的病情严重程度密切相关。推测其原因可能是由于毛细支气管炎发病过程中大量趋化因子释放，并且白细胞的趋化作用增强，导致白细胞大量转移至病灶区域。由于CCL11在白细胞的趋化作用中起到重要作用，因此促进CCL11表达上调能够有效提高白细胞的趋化过程[21-22]。同时在毛细支气管炎发病过程中由于炎症反应的发生会导致患儿的毛细支气管处的毛细血管大量损伤，机体对此作出适应性变化，及时修复损伤的毛细血管[23]。由于CCL11能够活化AKT信号通路并促进新生血管的生成，因此在毛细支气管炎患儿中CCL11水平升高[24-25]。

结果还显示，LTB4联合CCL11预测毛细支气管炎严重程度的价值较高，ROC曲线下面积为0.835，灵敏度、特异度分别为0.79、0.74，明显优于LTB4、CCL11单独预测的价值。提示早期检测毛细支气管炎患儿血清LTB4、CCL11水平，可作为临床预测毛细支气管炎严重程度的重要生化标志物。

综上所述，血清LTB4、CCL11水平异常升高与毛细支气管炎的严重程度密切相关，早期联合检测有助于预测毛细支气管炎患儿病情严重程度，在毛细支气管炎患儿的诊断和治疗中具有一定临床价值。

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（收稿日期：2021-07-22） （本文编辑：占汇娟）