西妥昔单抗对食管鳞状细胞癌患者的近期疗效及CEA、SCC、CA50、Caveolin-1表达的影响

安静

【摘要】 目的：探討西妥昔单抗对食管鳞状细胞癌患者疗效及肿瘤标志物、Caveolin-1表达的影响。方法：选取2017年3月-2019年3月佳木斯市中心医院收治的104例食管鳞状细胞癌患者，按照随机数字表法将其分为观察组和对照组，每组52例。对照组给予顺铂+氟尿嘧啶化疗方案治疗，观察组采用西妥昔单抗联合顺铂+氟尿嘧啶化疗方案治疗。比较两组临床疗效、Caveolin-1阳性表达率、血清肿瘤标志物水平[癌胚抗原（CEA）、鳞状细胞癌相关抗原（SCC）、糖链抗原50（CA50）]、生存期指标、不良反应发生情况。结果：观察组失访3例、未严格执行化疗方案2例，对照组失访2例、自愿退出研究2例，剔除本研究。治疗后，观察组客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）分别为44.68%（21/47）、63.83%（30/47），均高于对照组的25.00%（12/48）、41.67%（20/48），差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组CEA、SCC、CA50水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。第1、2、3个疗程后，观察组Caveolin-1阳性表达率均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）均长于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：西妥昔单抗联合DF化疗方案对食管鳞状细胞癌患者治疗效果显著，能够提升患者的疾病控制率和客观缓解率，降低肿瘤标志物水平，抑制Caveolin-1的阳性表达，延长患者的生命周期，治疗安全性良好。

【关键词】 食管鳞状细胞癌 顺铂 氟尿嘧啶 西妥昔单抗 肿瘤标志物

Effect of Cetuximab on the Expression of CEA， SCC， CA50 and Caveolin-1 in Patients with Esophageal Squamous Cell Carcinoma/AN Jing. //Medical Innovation of China， 2022， 19（08）： -159

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Cetuximab on the expression of tumor markers and Caveolin-1 in patients with esophageal squamous cell carcinoma. Method： A total of 104 patients with esophageal squamous cell carcinoma admitted to Jiamusi Central Hospital from March 2017 to March 2019 were selected， they were divided into observation group and control group according to random number table method， 52 cases in each group. The control group was treated with Cisplatin + Fluorouracil chemotherapy， while the observation group was treated with Cetuximab combined with Cisplatin + Fluorouracil chemotherapy. The clinical efficacy， positive expression rate of Caveolin-1， serum tumor markers [carcinoembryonic antigen （CEA）， squamous cell carcinoma associated antigen （SCC）， sugar chain antigen 50 （CA50）]， survival indices and incidence of adverse reactions were compared between two groups. Result： In the observation group， 3 patients were lost to follow-up and 2 patients did not strictly follow the chemotherapy regimen， while in the control group， 2 patients were lost to follow-up and 2 patients voluntarily withdrew from the study， they were eliminated. After treatment， the objective response rate （ORR） and disease control rate （DCR） of the observation group were 44.68% （21/47） and 63.83% （30/47）， respectively， which were higher than 25.00% （12/48） and 41.67% （20/48） of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， CEA， SCC and CA50 levels of both groups were lower than those before treatment， and those of the observation group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After the first， second and third course， the positive expression rates of Caveolin-1 of the observation group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The progression-free survival （PFS） and overall survival （OS） of the observation group were longer than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Cetuximab combined with Cisplatin + Fluorouracil chemotherapy is effective in the treatment of patients with esophageal squamous cell carcinoma， which can improve the disease control rate and objective remission rate， reduce the level of tumor markers， inhibit the positive expression of Caveolin-1， prolong the life cycle of patients with good safety.

[Key words] Esophageal squamous cell carcinoma Cisplatin Fluorouracil Cetuximab Tumor markers

First-author’s address： Jiamusi Central Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.08.038

食管癌為临床常见的上消化道恶性肿瘤，是食管上皮细胞在各种诱因的作用下导致的癌变，病理分型以鳞癌居多[1-2]。食管癌在发病早期无明显临床症状，仅表现为隐约的食物梗噎感、胸骨后烧灼感[3-4]。此时多已失去最佳的手术治疗时机，化疗已成为治疗食管癌的主要手段，部分食管癌术后患者给予化疗可提升食管癌患者的治疗效果。DF化疗方案是以顺铂+氟尿嘧啶双药联合治疗方案，经过大量的临床实践已发展成为食管癌化疗的一线方案，也是目前中国临床肿瘤学会推荐的结肠癌化疗方案[5-6]。但长期应用后对患者的病灶癌细胞的控制力下降，并有着较强的不良反应，疗效提升动力不足，仍需要联合其他治疗手段以提高患者的治疗效果。近些年生物制剂的快速发展，靶向分子药物不断开发应用于临床，使得食管癌的药物治疗进入了靶向治疗时代。西妥昔单抗则是一种具有靶向单克隆抗体类生物制剂，可靶向阻断对癌细胞生长过程中有促进作用的血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子（EGFR），进而发挥高效的抗肿瘤作用[7-8]。为此，本研究选取食管鳞状细胞癌患者，实施西妥昔单抗联合DF化疗方案治疗，观察评估其对患者的治疗效果及癌胚抗原（CEA）、鳞状细胞癌相关抗原（SCC）、糖链抗原50（CA50）、Caveolin-1阳性表达率的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年3月-2019年3月佳木斯市中心医院收治的104例食管鳞状细胞癌患者。纳入标准：（1）患者经组织病理学检查确诊为食管癌，符合文献[8]中的相关诊断标准;（2）食管癌组织分型为鳞癌;（3）均为中晚期患者，预计生存周期≥3个月;（4）患者对本研究化疗治疗方案能够耐受;（5）患者依从性良好。排除标准：（1）合并精神类疾病;（2）临床观察指标数据不完善。按照随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组52例。本研究经医院伦理委员会批准，患者对研究内容知情并自愿参与本项研究。

1.2 方法 对照组给予DF化疗方案治疗，在给药前0.5～1 h时给予西咪替丁注射液（生产厂家：山东方明药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H37023309，规格：2 mL︰0.2 g）2 mL加入0.9%氯化钠注射液250 mL中静脉滴注;给予患者注射用氟尿嘧啶（生产厂家：海南卓泰制药有限公司，批准文号：国药准字H20051627，规格：0.5 g）400 mg/m2+0.9%氯化钠注射液500 mL中静脉滴注，每个疗程的第1～5天滴注;给予注射用顺铂（生产厂家：山东罗欣药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20046375，规格：10 mg） +0.9%氯化钠注射液500 mL中静脉滴注，剂量为40 mg/m2，每个疗程的第1～3天滴注，以21 d为1个疗程，治疗3个疗程。观察组采用西妥昔单抗联合DF化疗方案治疗，DF化疗给药方案与对照组完全相同，同时患者给予西妥昔单抗治疗，在给药前0.5～1 h时给予西咪替丁注射液使用方法和剂量同对照组，给予西妥昔单抗注射液（商品名：爱必妥，生产厂家：德国默克公司，批准文号：国药准字S20050095，规格：100 mg︰50 mL）加入0.9%氯化钠注射液500 mL中静脉滴注给药，初始剂量为400 mg/m2，其后每次给药剂量为250 mg/m2，每周给药1次，治疗9周。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组疗效。在3个疗程结束后进行疗效评估，完全缓解（CR）：CT探查显示患者食管癌病灶完全消失持续超4周;部分缓解（PR）：患者的病灶体积减小超过50%，持续超4周;稳定（SD）：病灶缩小不超过50%，增大不超过25%持续超4周;进展（PD）：患者食管癌病灶无减小[9]。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%;疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。（2）比较两组化疗开始前后的肿瘤标志物水平。采集患者的空腹静脉血5 mL，以Sigma1-14型高速离心机（德国西格玛公司）进行离心，5 000 r/min，离心10 min后分离得到血清标本，采用放射免疫分析法检测组织癌胚抗原（CEA）、鳞状细胞癌相关抗原（SCC）、糖链抗原50（CA50）水平。（3）比较两组化疗开始前、化疗第1、2、3个疗程结束后的Caveolin-1阳性表达率，采用免疫组化法进行检测。检测仪器MAGLUMI4000型全自动化学发光免疫分析仪（厦门海菲生物公司），检测试剂盒购置于德国R-Biopharm公司，阳性表达由免疫组化分析仪检测得出。（4）比较两组生存周期。两组患者经为期18个月的随访，无进展生存期（PFS）即时间是指肿瘤疾病患者从接受治疗开始，到观察到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的这段时间。总生存期（OS）指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。（5）比较两组不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 以SPSS 23.0处理数据，计量资料包括CEA、SCC、CA50、DFS、PFS、OS等用（x±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验;计数资料临床疗效、Caveolin-1阳性表达率、不良反应发生率以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

2.2 两组临床疗效比较 观察组失访3例、未严格执行化疗方案2例，对照组失访2例、自愿退出研究2例，剔除本研究。治疗后观察组ORR、DCR分别为44.68%（21/47）、63.83%（30/47），均高于对照组的25.00%（12/48）、41.67%（20/48），差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后肿瘤标志物水平比较 治疗前，两组CEA、SCC、CA50水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组CEA、SCC、CA50水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组Caveolin-1阳性表达率比较 治疗前，两组Caveolin-1阳性表达率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;第1、2、3个疗程后，观察组Caveolin-1阳性表达率均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 两组生存周期比较 随访18个月，观察组进展12例，无进展生存期为（7.11±1.02）个月，对照组进展21例，无进展生存期为（5.09±0.86）个月。两组无进展生存期比较，差异有统计学意义（t=4.772，P=0.000）。观察组死亡6例，总生存时间为（12.98±2.76）个月，对照组死亡17例，生存时间为（9.02±2.09）个月。两组总生存时间比较，差异有统计学意义（t=4.983，P=0.000）。

2.6 两组不良反应发生情况比较 两组不良反应发生率分别为21.28%（10/47）、14.58%（7/48），两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（字2=0.724，P>0.05），见表5。

3 讨论

近些年由于各种因素的影响，如工作、生活压力的增加，不良生活习惯、饮食习惯的形成。目前，临床对于食管癌的治疗主要是手术切除、放射治疗、化学药物治疗。其中化疗是食管癌患者治疗的主要手段，部分失去手术治疗时机的患者以化疗为主，而有一些手术患者也需进行术后的辅助化疗进一步提高治疗效果。在化疗方案选择中，以顺铂和氟尿嘧啶组成的双药联合化疗方案是食管癌患者的主要治疗方案，该化疗方案也是美国NCCN指南和中国CSCO指南明确推荐应用于中晚期食管癌患者的一线治疗方案。氟尿嘧啶的应用干扰肿瘤细胞DNA的合成，顺铂通过对癌细胞的DNA的碱基对的破坏，从而抑制肿瘤细胞的增殖，因此两药合用可从不同的作用途径达到协同增效的目的[10-11]。本研究中对照组患者以单纯的DF化疗方案治疗，虽疗效尚可，但ORR、DCR仍有可上升的空间。

近些年随着生物制剂的发展及靶向治疗药物的不断进展，各种单抗类抗肿瘤药物在食管癌的治疗中体现出了较好的效果。本研究中观察组患者在DF方案治疗期间给予西妥昔单抗治疗，患者的ORR、DCR得到显著提升，表明西妥昔单抗的辅助应用能够进一步提高食管癌患者的治疗效果。这是因为西妥昔单抗是近几年逐步应用于临床的一种靶向抗肿瘤药物，该药为特异性针对EGFR、IgG1的单克隆抗体生物制剂，其作用机理是通过竞争性阻断内源性配体和EGFR的结合，并竞争性阻断EGFR和其他配体，进而阻断相关激酶的磷酸化作用，阻断肿瘤细胞内的转导途径，进而抑制癌细胞的增殖分化，诱导癌细胞的凋亡，从而发挥抗肿瘤作用[12-13]。而大多数食管癌患者中均存在EGFR的高表达，即EGFR过度表达与食管癌的发病进展有密切关联，而西妥昔单抗正是通过阻断食管癌患者的EGFR过表达而发挥抗肿瘤作用[14]。本研究中，观察组治疗后CEA、SCC、CA50水平均低于对照组（P<0.05），表明经西妥昔单抗联合DF化疗方案的应用能显著抑制食管癌肿瘤细胞的生长，进而降低机体的肿瘤标志物水平。

Caveolin-1是一种细胞表面的穴样内陷中的主要膜内在蛋白，是Caveolae家族中的一员，本质上是一种存在于细胞膜表面的整合膜蛋白。在细胞的物质转运、信号转导、增殖、分化、迁移、凋亡等的调控中有重要作用。随着研究的深入，临床发现Caveolin-1在各项肿瘤患者人群中呈现高表达。何苗[15]在研究中表明食管癌鳞癌患者Caveolin-1多呈阳性高表达，具有促进肿瘤细胞的增殖分化、抑制腫瘤细胞凋亡的作用，并与肿瘤细胞的浸润、转移及肿瘤的发生发展过程密切相关[16-17]。本研究中，观察组第1、2、3个疗程结束后的Caveolin-1阳性表达率均低于对照组（P<0.05），从分子生物学角度有力证明了西妥昔单抗应用对于食管癌患者的显著治疗作用[18]。这可能是因为西妥昔单抗通过阻断EGFR受体，通过对与EGFR受体结合的酪氨酸激酶的抑制作用，继而破坏了Caveolin-1的结构和功能，降低其阳性表达率。在远期疗效对比中，观察组患者的PFS、OS等生存期指标均高于对照组，表明西妥昔单抗的应用能够改善患者的治疗效果，抑制肿瘤细胞的增殖速度，延缓患者的生存周期[19-20]。观察组以西妥昔单抗治疗，不良反应未显著增加，主要是该药为单克隆抗体类生物制剂，相比于细胞毒类抗肿瘤药物，其安全性大大提高。

综上所述，西妥昔单抗联合DF化疗方案对食管鳞状细胞癌患者治疗效果显著，能够提升患者的疾病控制率和客观缓解率，降低肿瘤标志物水平，抑制Caveolin-1的阳性表达，延长患者的生命周期，治疗安全性良好。西妥昔单抗的辅助应用可为食管鳞状细胞癌患者的疗效提升提供新的思路。

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（收稿日期：2021-07-05） （本文编辑：张明澜）