一种合成N-（2-吡啶）-乙酰胺的新方法

戚明甫，张西涛，仲恩奎，严明，周飞翔

一种合成-（2-吡啶）-乙酰胺的新方法

戚明甫，张西涛，仲恩奎，严明，周飞翔

江苏扬农化工集团有限公司，江苏 扬州 225000

以2-吡啶甲酸和乙腈为原料，次氯酸叔丁酯（-BuOCl）为引发剂，碱为添加剂，通过脱羧偶联反应一步合成-（2-吡啶）-乙酰胺。分别考察了反应温度、反应时间、次氯酸叔丁酯用量以及碱的种类和用量对反应收率的影响，结果表明：最佳的工艺条件为2-吡啶甲酸0.3 mmol、碳酸钾0.15 mmol、次氯酸叔丁酯 0.9 mmol、乙腈3 mL、反应温度60 ℃、反应时间20 h。在此优化条件下，-（2-吡啶）-乙酰胺的收率为88%。

-（2-吡啶）-乙酰胺 脱羧偶联 2-吡啶甲酸 乙腈 次氯酸叔丁酯

-（2-吡啶）-乙酰胺是重要的有机化工原料和中间体，其骨架结构广泛存在于药物、材料、染料以及天然产物中，而且也可以作为一种配体参与到过渡金属催化的偶联反应中［1］。-（2-吡啶）-乙酰胺常用的制备方法是把乙酸制备成乙酰氯再与2-氨基吡啶反应［2］，或者通过添加缩合剂，实现乙酸与2-氨基吡啶的直接缩合反应［3］。但这些方法存在一些不足，例如：酰氯对水分敏感、2-氨基吡啶价格昂贵、缩合剂的使用不利于产品的分离和提纯。1996年，Teruo Umemoto课题组报道了-氟吡啶三氟甲磺酸盐与乙腈的偶联反应，成功合成了-（2-吡啶）-乙酰胺［4］。但该方法也存在原料-氟吡啶三氟甲磺酸盐制备复杂、产物收率低的问题。以肟为原料，通过贝克曼重排制备酰胺类化合物已引起人们的重视，因为该方法不仅条件温和，而且底物范围广［5-6］。同样以酰胺和醋酸碘苯为原料也可以通过重排反应制备酰胺［7］。但这类方法存在底物制备复杂、价格昂贵的问题。

自从Nilsson首次报道过渡金属催化的脱羧偶联合成二芳基化合物以后，脱羧偶联反应引起了广泛的关注［8-10］。因为羧酸衍生物是廉价易得且稳定无毒的化合物。很多课题组相继报道了Pd［11］、Ag［12］、Cu［13］催化的脱羧偶联反应，例如：Lee等［11］报道了Pd催化的芳基羧酸化合物的脱羧偶联反应，成功合成了联芳基化合物。然而脱羧偶联反应一般需要较高的温度以及过渡金属催化剂，这限制了此类反应的进一步应用。因此，发展一种无需过渡金属催化的脱羧偶联反应来制备-（2-吡啶）-乙酰胺是非常令人渴望的。

本文在温和的条件下，实现2-吡啶甲酸与乙腈的脱羧偶联反应，为制备-（2-吡啶）-乙酰胺提供了一种新的方法。

1　实验

1.1　主要仪器与试剂

主要仪器：核磁共振光谱仪（NMR，Bruker DPX-400型，德国Bruker公司）、红外光谱分析仪（Nicolet Nexus 670型，美国Nicolet公司）、气相色谱仪（Agilent 7820A型，美国Agilent公司）、气相色谱-质谱联用分析仪（GC-MS，HP6890/5973MS型，美国HP公司）。

主要试剂：2-吡啶甲酸（C6H5NO2）、3-吡啶甲酸（C6H5NO2）、苯甲酸（C7H6O2）、2-呋喃甲酸（C5H4O3）、2-噻吩甲酸（C5H4SO2）、新戊酸（C6H5NO2）、5-甲基-2-吡啶甲酸（C7H7NO2）、5-氯-2-吡啶甲酸（C6H4NO2Cl）、6-甲基-2-吡啶甲酸（C7H7NO2）、次氯酸叔丁酯（-BuOCl）、碳酸钾（K2CO3）、碳酸钠（Na2CO3）、氢氧化钠（NaOH）、氢氧化锂（LiOH）、叔丁醇钾（-BuOK）、叔丁醇钠（C4H9NaO）、氢化钠（NaH）等药品购买于国药集团化学试剂有限公司；乙腈（CH3CN）、乙酸乙酯（C4H8O2）和石油醚等溶剂购买于天津科密欧化学试剂有限公司。

1.2　实验步骤

向25 mL反应器中依次加入2-吡啶甲酸（36.9 mg， 0.3 mmol）、碳酸钾（20.8 mg， 0.15 mmol）、乙腈（3 mL）、次氯酸叔丁酯（102 μL， 0.9 mmol），在60 ℃的条件下搅拌20 h。待反应液降至室温时，用旋蒸法除去有机溶剂得到粗产品，粗产品用硅胶柱色谱分离（石油醚与乙酸乙酯体积比为3∶1）后得到白色固体。

1.3　测试与表征

将反应制得的白色固体经核磁共振光谱仪测试，用于表征产物成分。核磁共振氢谱1H NMR：以四甲基硅烷（TMS）作为测量化学位移的基准内标（=0）， CDCl3的残存溶剂峰化学位移=7.26；核磁共振碳谱13C NMR：以CDCl3的残存溶剂峰作为测量化学位移的基准内标（=77.0）。

2　结果与讨论

2.1　核磁共振光谱仪测试结果

将制得的白色固体经核磁共振光谱仪测试，可得核磁共振氢谱1H NMR （400 MHz， CDCl3）：9.57 （s， 1H）， 8.27 （d，=11.2 Hz， 1H）， 8.19～8.17 （m， 1H）， 7.76～7.70 （m， 1H）， 7.05～7.01 （m， 1H）， 2.20 （s， 1H）；核磁共振碳谱13C NMR （100 MHz， CDCl3）：169.4， 152.1， 147.2， 138.5， 119.4， 114.8， 22.4。由此可得，2-吡啶甲酸与乙腈经脱羧偶联反应获得目标产物-（2-吡啶）-乙酰胺，反应过程见图1。

图1　2-吡啶甲酸与乙腈的脱羧偶联反应

2.2　反应温度对收率的影响

碱为碳酸钾，在2-吡啶甲酸、碳酸钾、乙腈和次氯酸叔丁酯的用量分别为0.3 mmol、0.15 mmol、3 mL和 0.9 mmol的反应条件下，在不同的温度下脱羧偶联反应20 h，考察反应温度对目标产物-（2-吡啶）-乙酰胺收率的影响，结果见表1。由表1可知：随着反应温度的升高，目标产物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率明显升高。当反应温度为60 ℃时，得到目标产物-（2-吡啶）-乙酰胺35.9 mg，计算得到其收率为88%；继续升高反应温度至70 ℃，目标产物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率略有下降。因此，最佳反应温度为60 ℃。

表1　反应温度对目标产物N-(2-吡啶)-乙酰胺收率的影响

2.3　碱对收率的影响

改变碱的种类和用量，在2-吡啶甲酸、乙腈、次氯酸叔丁酯的用量分别为0.3 mmol、3 mL和 0.9 mmol的反应条件下，60 ℃脱羧偶联反应20 h，考察碱的种类和用量（以碱在原料中的浓度计）对目标产物-（2-吡啶）-乙酰胺收率的影响，结果见表2。由表2可知：当所用碱为碳酸钾时，目标产物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率最高；随后考察碳酸钾的用量对反应的影响，发现碳酸钾用量为0.15 mmol时，收率最高。因此，碱为碳酸钾，其用量为0.15 mmol时最为合适。

表2　碱对目标产物N-(2-吡啶)-乙酰胺收率的影响

2.4　次氯酸叔丁酯的用量对收率的影响

碱为碳酸钾，在2-吡啶甲酸、碳酸钾和乙腈的用量分别为0.3 mmol、0.15 mmol和3 mL的反应条件下，60 ℃脱羧偶联反应20 h，考察次氯酸叔丁酯用量（以次氯酸叔丁酯在原料中的浓度计）对目标产物-（2-吡啶）-乙酰胺收率的影响，结果见表3。由表3可知：随着次氯酸叔丁酯用量的增加，目标产物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率明显升高。当次氯酸叔丁酯用量为0.9 mmol时，目标产物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率为88%；继续增加次氯酸叔丁酯用量至1.2 mmol，目标产物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率略有下降。因此，次氯酸叔丁酯的最佳用量为0.9 mmol。

表3　次氯酸叔丁酯的用量对目标产物N-(2-吡啶)-乙酰胺收率的影响

2.5　反应时间对收率的影响

碱为碳酸钾，在2-吡啶甲酸、碳酸钾、乙腈和次氯酸叔丁酯用量分别为0.3 mmol、0.15 mmol、3 mL和 0.9 mmol的反应条件下，60 ℃脱羧偶联反应，考察反应时间对目标产物-（2-吡啶）-乙酰胺收率的影响，结果见表4。由表4可知：随着反应时间的延长，目标产物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率明显升高。当反应时间为20 h时，目标产物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率为88%；继续延长反应时间至24 h，目标产物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率没有增加。因此，最佳反应时间为20 h。

表4　反应时间对目标产物N-(2-吡啶)-乙酰胺收率的影响

2.6　底物范围考察

碱为碳酸钾，改变羧酸以及羧酸的底物种类，在羧酸、碳酸钾、乙腈和次氯酸叔丁酯用量分别为0.3 mmol、0.15 mmol、3 mL和 0.9 mmol的反应条件下，60 ℃脱羧偶联反应20 h，在此工艺参数优化的条件下，对羧酸的底物范围进行了考察，研究不同种类羧酸以及不同羧酸底物时脱羧偶联反应进行情况并计算目标产物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率，结果见表5。由表5可知：芳基羧酸、杂环羧酸及脂肪羧酸都不能发生羧酸偶联反应，说明氮原子的位置对该脱羧偶联反应影响很大。只有2-吡啶甲酸类化合物能发生脱羧偶联反应，对2-吡啶甲酸类的羧酸化合物进行了考察，发现5-甲基-2-吡啶甲酸及5-氯-2-吡啶甲酸与乙腈反应得到的目标产物收率较低，而6-甲基-2-吡啶甲酸几乎不反应。

表5　羧酸种类对脱羧偶联反应的影响

注：NR代表不反应。

2.7　控制实验

在优化碱时，发现当碱为叔丁醇钾时没有得到-（2-吡啶）-乙酰胺，分析可能是因为这类碱与2-吡啶甲酸反应没有生成水导致的。为了进一步验证水对该反应的影响，继续开展了控制实验。当以2-吡啶甲酸钾盐为原料，在不加水的情况下，反应没有发生；当向反应体系中加入1 mol/L的水时，可以得到85%的目标产物-（2-吡啶）-乙酰胺。同样，当碱为叔丁醇钾时，向反应体系中加入1 mol/L的水，可以得到80%的目标产物-（2-吡啶）-乙酰胺。以2-吡啶甲酸钾盐和2-吡啶甲酸为原料，碱为叔丁醇钾，加入水，脱羧偶联反应过程见图2。

图2　脱羧偶联反应

2.8　反应机制

在本文初步研究结果和前人研究［14‑15］的基础上，提出了一种可能的机制，如图3所示。首先，2-吡啶甲酸（1a）与碳酸钾反应生成2-吡啶甲酸钾盐（B）和水，次氯酸叔丁酯产生的Cl+随后与2-吡啶甲酸钾盐（B）反应生成-氯吡啶甲酸钾盐中间体（C），中间体C经由一个脱羧过程释放出CO2和叔丁醇钾，并生成-氯吡啶鎓盐中间体（D），-氯吡啶鎓盐中间体（D）的另一种共振结构是-氯卡宾中间体（E）。中间体E会与乙腈反应生成中间体F，最后中间体F与水反应，脱掉HCl后，得到最终产物2a，即为目标产物-（2-吡啶）-乙酰胺。

图3 N-（2-吡啶）-乙酰胺反应机制

3　结论

1）以2-吡啶甲酸和乙腈为原料，次氯酸叔丁酯为引发剂，为合成-（2-吡啶）-乙酰胺提供了新的方法。与合成-（2-吡啶）-乙酰胺的其他方法相比，该方法原料简单易得，条件温和。

2）通过对反应温度、反应时间、碱以及次氯酸叔丁酯用量的考察，最终确定了反应的最佳条件。最佳的工艺条件：2-吡啶甲酸0.3 mmol、碳酸钾0.15 mmol、次氯酸叔丁酯 0.9 mmol、乙腈3 mL、反应温度60 ℃、反应时间20 h，在最佳工艺条件下-（2-吡啶）-乙酰胺的收率为88%。

3）通过底物范围的考察，只有2-吡啶甲酸类化合物能发生脱羧偶联反应。控制实验表明该反应需要有水参与才能得到目标产物。该反应由2-吡啶甲酸脱羧生成卡宾中间体，该中间体继续与乙腈反应，最后在水的参与下得到目标产物。

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A new synthesis method of⁃(pyridin⁃2⁃yl) acetamide

QI Mingfu，ZHANG Xitao，ZHONG Enkui，YAN Ming，ZHOU Feixiang

，，225000，

-（pyridin-2-yl） acetamide was synthesized by 2-picolinic acids and acetonitrile as starting materials，-BuOCl as initiator and base as additives through one-step decarboxylation coupling reaction. The effects of factors including reaction temperature， reaction time， the amount of-BuOCl and base were investigated. Results showed that the decarboxylative coupling of 2-picolinic acid with acetonitrile were performed in the presence of 2-picolinic acids（0.3 mmol），-BuOCl （0.9 mmol）， K2CO3（0.15 mmol） and acetonitrile （3 mL） at 60 ℃ for 20 h. Under the optimized conditions， the-（pyridin-2-yl） acetamide was obtained in 88%.

-（pyridin-2-yl） acetamide； decarboxylation coupling； 2-picolinic acids；acetonitrile；-BuOCl

2021-10-27

戚明甫，工程师；研究方向：精细化工；E-mail：SM_qmf@yangnong.cn

［责任编辑 林本兰］