沙库巴曲缬沙坦钠联合参附注射液对慢性心力衰竭的疗效研究

张冠茂，马利平

（濮阳市人民医院心内科，河南 濮阳 457000）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，死亡率和再住院率居高不下，患病率呈持续升高趋势。近年来，慢性射血分数减低心力衰竭（HFrEF）患者应用指南推荐优化药物进行干预治疗后住院病死率得以控制，但仍达4.1%[1]。参附注射液是一种中药注射剂，在用于心衰治疗时能够增强患者心肌收缩力，改善患者心功能及预后效果[2]。本研究主要探讨沙库巴曲缬沙坦钠联合参附注射液治疗CHF 的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选 取2018 年9 月—2020 年9 月 我 院 收 诊 的CHF 患者150 例作为研究对象，根据随机数字表法分为试验组和对照组，每组75 例。试验组中女36 例，男39 例；年龄52～78 岁，平均年龄（66.34±8.19）岁；病程2～14 年，平均病程（8.54±1.85）年； 致病原因：肺心病14 例，高血压性心脏病22 例，冠心病39例；美国纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）分级：Ⅳ级32 例，Ⅲ级43 例。对照组中女35 例，男40 例；年龄53～81 岁，平均年龄（66.56±8.07）岁；病程2～13 年，平均病程（8.36±1.81）年；致病原因：肺心病13 例，高血压性心脏病21 例，冠心病41 例；NYHA 分级：Ⅳ级31 例，Ⅲ级44 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，患者知情同意且签署相关知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[3]中关于射血分数减低心力衰竭（HFrEF）的诊断标准；②无沙库巴曲缬沙坦、参附注射液等药物使用禁忌证；③临床资料完整。排除标准：①妊娠或哺乳期妇女；②合并严重骨髓感染、血液系统疾病、肥厚性心肌病、瓣膜性心脏病、病毒性心肌炎、心肌梗死、缩窄性心包炎、严重室性心律失常、完全性房室传导阻滞等疾病；③合并肿瘤、肝肾功能衰竭、肺部感染、慢性阻塞性肺等疾病；④其他可能影响短期存活的致死性疾病。脱落与剔除标准：①用药期间出现严重并发疾病或不良事件者；②主动撤除知情同意书者；③未按规定用药者。

1.3 方法

对照组治疗方法：沙库巴曲缬沙坦（生产单位：北京诺华制药有限公司分包装；国药准字：J20190002；规格：100 mg/片）初始剂量为50 mg/次，2 次/d；利尿剂（生产单位：常州制药厂有限公司；国药准字：H32023731；规格：25 mg/片）口服，12.5 mg/次，3 次/d；美托洛尔缓释片（生产单位：AstraZeneca AB；国药准字：J20150044；规格：47.5 mg/片）清晨口服，1 片/次，1 次/d；螺内酯（生产单位：杭州民生药业有限公司；国药准字：H33020070；规格：20 mg/片）口服，20 mg/次，4 次/d 等。之后可根据患者病情及血压调整剂量。

试验组在对照组基础上应用参附注射液治疗：参附注射液（生产单位：华润三九＜雅安＞药业有限公司；国药准字：Z20043117；规格：50 ml/瓶）静脉滴注治疗，40 ml/次，1 次/d。用药时需加入100 ml 的0.9%氯化钠注射液（生产单位：石家庄四药有限公司；国药准字：H13023202；规格：100 ml：0.9 g/注射剂），持续用药2 周。两组均于8 周后抽血、复查彩超评价相关指标。

1.4 观察指标

①比较两组总有效率：参照《中药新药临床研究指导原则》[4]进行心功能评价，其中显效：心功能改善2 级及以上，胸闷、气短及心悸等症状基本消失；进步：心功能改善1 级，胸闷、气短及心悸等症状减轻；无效：心功能无变化，胸闷、气短及心悸等症状未减轻；总有效率=（显效例数+进步例数）/总例数×100%。②比较两组左心室质量指数（left ventricular mass index，LVMI）、左 室 后 壁 厚 度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）、室 间 隔 厚 度（interventricular septal thickness，IVST）水平：采用2.53 MHz 探头频率的彩色超声诊断仪（型号：Vivid7；生产厂家：美国通用电气公司）进行超声心动图检查，于患者心尖搏动最强点处放置探头，再完成LVMI 的计算以及LVPWT、IVST 的检测。③比较两组内皮素1（endothelin-1，ET-1）、一氧化氮（nitric oxide，NO）水平：空腹肘静脉血抽取完成，以3 000 r/min 的速度进行离心处理，再做好血浆分离、冷冻保存等工作，血浆ET-1 水平以放射免疫法进行检测；血浆NO 水平以硝酸还原法进行检测，相应试剂盒均由武汉博士德生物工程有限公司提供。④比较两组外周血CD34+细胞数量：空腹抽取肘静脉血，做好新鲜标本样本处理，CD34+细胞百分率以Cellquest 软件进行分析，同时以血常规检测方式对剩余标本的白细胞计数进行测定，外周血CD34+细胞数量的计算公式为外周血白细胞计数×CD34+细胞百分率。

1.5 统计学方法

选用SPSS 20.0 统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用（±s）表示，组间差异比较行t检验；计数资料用[n（%）]表示，组间差异比较行χ2检验；以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗总有效率比较

试验组治疗总有效率高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗总有效率比较[n（%）]

2.2 两组心室重塑状况比较

治疗后，两组LVMI、LVPWT、IVST 水平优于治疗前，且试验组LVMI 高于对照组，LVPWT、IVST 水平低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组心室重塑状况比较（±s）

表2 两组心室重塑状况比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；两组间相比，#P＜0.05

组别 例数 LVMI（g/m2） LVPWT（mm） IVST（mm）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组 75 94.39±8.42 107.44±10.95* 10.84±1.73 8.06±0.92* 12.45±1.84 8.04±0.80*对照组 75 94.04±8.27 99.81±9.74*# 10.98±1.58 9.35±1.27*# 12.62±1.79 9.83±1.26*#t 值 0.259 4.509 0.517 7.124 0.574 10.386 P 值 0.798 0.000 0.606 0.000 0.567 0.000

2.3 两组血管内皮细胞功能改善状况比较

治疗后，两组ET-1、NO 水平优于治疗前，且试验组ET-1 水平低于对照组，NO 水平高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组血管内皮细胞功能改善状况比较（±s）

表3 两组血管内皮细胞功能改善状况比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；两组间相比，#P＜0.05

组别 例数 ET-1（ng/L） NO（μmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组 75 58.62±4.71 42.46±3.05* 46.72±6.12 74.73±9.43*对照组 75 58.94±4.59 50.62±3.96*# 46.39±6.45 62.52±8.21*#t 值 0.421 14.138 0.321 8.457 P 值 0.674 0.000 0.748 0.000

2.4 两组骨髓干细胞动员状况比较

治疗后，两组CD34+细胞数量多于治疗前，且试验组多于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组骨髓干细胞动员状况比较[（±s），×103/ml]

表4 两组骨髓干细胞动员状况比较[（±s），×103/ml]

注：与治疗前比较，*P＜0.05；两组间相比，#P＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后试验组 75 6.05±0.67 10.17±1.69*对照组 75 6.10±0.64 06.95±0.92*#t 值 0.467 14.492 P 值 0.641 0.000

3 讨论

CHF 患者存在持续性细胞因子活化、神经内分泌激活，其细胞内血液动力学与信息传导通路变化均呈现进行性病理改变，即便患者发病后临床未出现新损害因素，亦会由于心肌重构持续发展而产生终末期心力衰竭[5]。调查显示[6]，CHF患者5 年病死率高达50%。因此，为CHF 患者寻求高效治疗方法成为关键。祖国医学认为CHF 属于“喘证”“水肿”“怔忡”及“心悸”等范畴，发病机制主要为运血无力、心肾阳虚，其治则以温补心肾为主[7]。

3.1 联合用药对CHF 患者治疗总有效率的影响

本研究结果显示，试验组治疗总有效率为93.33%，高于对照组的78.67%（P＜0.05），提示联合用药可有效提高单一沙库巴曲缬沙坦钠用药效果。沙库巴曲缬沙坦钠是由沙库巴曲（脑啡肽酶抑制剂）与缬沙坦（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）组成的复方制剂，具有双重抑制作用[8]。其中，沙库巴曲是脑啡肽酶抑制剂的前体药物，可在肝脏经羧酸酯酶分解为脑啡肽酶抑制剂沙库比利拉（LBQ657），从而抑制脑啡肽酶对利钠肽的降解，发挥舒张血管、增加肾小球滤过率、利钠、利尿、抑制交感神经系统活性的作用；而缬沙坦则可通过抑制血管紧张素Ⅱ1 型（AT1）受体对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）产生抑制作用[9]。经临床应用检验发现[10]，单一使用该药虽可降低CHF 患者病死率，并在一定程度上缓解心功能，但整体疗效仍有欠缺。而参附注射液是一种由附片、红参组成的中药注射液，可通过中草药效果改善血液循环功能，减轻患者心功能负担，并缓解相关病症，继而进一步提升CHF 疗效。

3.2 联合用药对CHF 患者心室重塑状况的影响

CHF 的发生、发展与心室重塑的启动有密切关联，因CHF 患者血流动力学长时间处于变化状态，加之射血分数较低，其心脏容量负荷增加，引起机体氧化应激及神经内分泌因子分泌，进而启动心室重塑[11]。患者临床常表现为室壁增厚、心室腔扩大等症状，若不加以有效控制，可产生心肌不可逆性损伤。本研究结果显示，试验组经治疗后LVMI、LVPWT、IVST 水平均优于对照组（P＜0.05），提示联合参附注射液有助于抑制CHF 患者心室重塑，这可能与参附注射液中附子与红参的协同作用有关。附片中含有乌头类生物碱，能够对患者α-受体产生刺激，继而减低患者心肌耗氧量，缓解心脏负荷，促进血管功能恢复；同时还可刺激β-受体，增加患者心输出量，提高心肌收缩力[12]。而红参中的人参皂苷则可保护患者的心肌超微结构，改善心肌组织血流量，增加心脑肾血流灌注，促进相关细胞修复，并纠正心衰的病理生理异常。两药药理功能相互协同作用，进而改善CHF 患者心室重塑状况。

3.3 联合用药对CHF 患者血管内皮细胞及骨髓干细胞的影响

在CHF 发生及发展过程中，血管内皮细胞是具有促进及始动作用的靶器官，具有强大的分泌功能，可通过产生的NO 抑制ET-1 表达与释放，进而调节血管活性作用[13]。参附注射液中附子及红参可作用于血管中，通过修复血管功能与改善血液循环，进而恢复血管内皮细胞功能，促进NO释放，当NO 水平提高后可抑制ET-1 释放并下调ET-1 水平。本研究发现试验组ET-1 水平低于对照组，NO 水平高于对照组（P＜0.05），证实参附注射液可有效改善CHF 患者血管内皮细胞功能。骨髓干细胞主要存在于骨髓中，少量分布在外周循环血液中的多潜能细胞，具有自我更新、自我复制等能力，可分化为多种组织器官或功能细胞。CD34+是骨髓干细胞重要的表面标记，尽管CHF患者心肌缺血时能促进骨髓干细胞动员，但不足以快速修复心肌损伤[14]。本研究结果中发现，试验组CD34+细胞数量多于对照组（P＜0.05），提示参附注射液可增强骨髓干细胞动员功能。参附注射液中附子温补元阳、通行阳气，人参固脱生津、大补元气，两药元阳、元气功效的生物学特征与干细胞循环理论（自我动员-归巢-分化）极为相似，从而达到促进骨髓干细胞动员之效[15]。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦钠联合参附注射液治疗CHF 疗效确切，能够有效改善患者的心脏功能，抑制其心室重塑，改善症状。但本次研究仍存在不足之处，如随访时间短、纳入病例少等，需进一步进行相关研究，为后续患者的精准用药夯实基础。