老年营养风险指数对老年弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的预后影响

贺晨露，沈子园，王 颖，张 颢，王 飞，顾伟英，史玉叶，王春玲，朱太岗，王英杰，苗雨青，王 玲，叶静静0，纪春岩0，桑 威，徐开林，夏瑞祥，刘沁华，淮海淋巴瘤协作组

弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)具有高度侵袭性，约占非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma，NHL)的40%[1-2]。与年轻患者比较，老年DLBCL患者合并症更多、侵袭程度更高、复发风险更高、预后更差[3]。相关研究[4]显示，肿瘤患者的疗效及长期预后与机体营养及免疫状态密切相关。老年营养风险指数(geriatric nutritional risk index，GNRI)是在营养风险指数(nutritional risk index，NRI)基础上发展的一种新型营养评估方法，最初被用于评估老年患者的营养状况[5]。目前GNRI已被证实与多种肿瘤患者的预后相关，近年来其与淋巴瘤患者预后的相关性也得到了关注[3,6-8]，然而仍缺乏GNRI对老年DLBCL患者的预后影响研究。倾向性评分匹配(propensity score matching，PSM)可以均衡组间的协变量，从而减少混杂因素对结局效应估计的干扰。该研究拟通过PSM评估GNRI对老年DLBCL患者的预后影响，以期为临床提供方便快捷的评估工具。

1 材料与方法

1.1 研究对象回顾性收集2009年10月—2021年1月淋巴瘤协作组中7家医疗中心医院确诊的505例老年DLBCL患者(≥60岁)的临床资料。

1.2 诊断标准参照世界卫生组织2017版淋巴造血系统肿瘤分类标准[9]，所有入选病例均经2名病理学家共同诊断。纳入标准：① 所有病例均为初诊患者；② 患者均具有明确的病理诊断；③ 有完整的临床资料和随访数据。排除标准：① 其他肿瘤相关疾病；② 合并自身免疫性疾病；③ 特殊类型的DLBCL(原发胃肠大B细胞淋巴瘤，原发中枢和原发睾丸大B细胞淋巴瘤以及原发纵膈大B细胞淋巴瘤)。

1.3 研究指标筛选符合诊断的DLBCL患者，收集患者的性别、年龄、身高、体质量、白细胞计数(white blood cell count,WBC)、中性粒细胞计数(neutrophilicgranulocyte,NE)、血小板计数(platelet count,PLT)、红细胞计数(red blood cell count,RBC)、淋巴细胞计数(lymphocyte count,LYC)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、白蛋白(albumin,Alb)、血红蛋白(hemoglobin,HGB)、国际预后指数(international prognostic index,IPI)、β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)、ECOG评分等指标。根据中国体质量指数(body mass index,BMI)参考标准，24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2被定义为超重，BMI≥28 kg/m2被定义为肥胖。

1.4 GNRI算法GNRI根据患者的血清白蛋白及体质量计算，公式：GNRI=1.489×血清白蛋白(g/L)+41.7×(实际体质量/理想体质量)，当实际体质量大于理想体质量时记为1，当实际体质量小于理想体质量时，记为该比值的实际结果。本研究的理想体质量根据实际身高计算，理想体质量=22×身高(m)×身高(m)。

1.5 随访通过查阅患者电子病历系统及纸质病史记录，确认患者住院治疗情况，对患者进行电话随访，随访时间截至2021年7月。总生存期(overall survival,OS)定义为患者确诊DLBCL到任何原因死亡或随访结束之间的时间间隔。

1.6 统计学处理对连续变量分布采用Shapiro-Wilk检验进行正态性分析，不符合正态分布的计量资料采用中位数和四分位数间距(IQR)表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验，计数资料组间比较采用Pearson χ2检验。基于MaxStat算法获取GNRI的最佳截断值。采用倾向性评分匹配(propensity score matching，PSM)将两组患者进行1 ∶1最邻近匹配，卡钳值设置为0.02，组间均衡性的评价标准为标准差异，标准差异<0.1则认为组间变量均衡较好。预后分析采用Kaplan-Meier曲线，组间比较使用Log-Rank检验，采用Cox比例风险模型进行单因素、多因素分析，以P<0.05为差异有统计学意义。所有统计分析采用SPSS 19.0和R软件。

2 结果

2.1 患者基线信息505例老年DLBCL患者中，男性患者273例(54.1%)，女性232例(45.9%)，年龄60～91岁，中位年龄为68岁。Ann Arbor分期中Ⅲ～Ⅳ期患者268例(53.1%)，GCB型占219例(43.4%)。截止到随访日期，死亡患者227例(45.0%)，患者中位生存时间为62.9个月(95%CI：37.2～88.6)，中位随访时间为46.9个月(95%CI：44.4～49.5)。307例(60.8%)患者采用R-CHOP/R-CHOP-like治疗方案，134例患者采用CHOP-like治疗方案，64例患者采用强化疗治疗方案(其中采用MTX方案3例，BTKi方案14例，来那度胺22例，自体干细胞移植方案15例，鞘注方案10例)。

匹配后，共纳入204例患者，其中男性112例(54.9%)，年龄60～88岁，中位年龄为68岁。Ann Arbor分期中Ⅲ～Ⅳ期患者110例(53.9%)，GCB型88例(43.1%)。截止到随访日期，死亡患者110例(53.9%)，患者中位生存时间为64.0个月(95%CI：25.4～102.6)，中位随访时间为48.6个月(95%CI：42.8～54.4)。

2.2 预后影响因素分析采用Cox单因素回归分析各指标对老年患者预后的影响，结果显示，GNRI、年龄、性别、RBC、LDH、IPI、Ann Arbor分期、Alb、β2-MG和ECOG评分是患者预后的危险因素，差异有统计学意义(P<0.05)。将单因素分析中有意义的指标引入Cox模型采用向前逐步法进行多因素分析，结果显示，GNRI、年龄、LDH、Ann Arbor分期是DLBCL患者的独立预后因素(P<0.05)。见表1。

表1 老年DLBCL患者预后影响因素分析

2.3 GNRI最佳截断值的确定基于MaxStat统计量计算出GNRI的最佳截断值为99，根据GNRI的最佳截断值，将患者分为营养状况不良(GNRI<99)和营养状况正常两组(GNRI≥99)。见图1。

图1 基于MaxStat获得GNRI的最佳截断值

2.4 倾向性评分匹配结果

2.4.1平衡性检验 以年龄、性别、BMI、LYC、WBC、NE、HGB、PLT、LDH、Ann Arbor分期10个变量为协变量，经倾向性评分匹配分析，将GNRI<99与GNRI≥99的患者进行1 ∶1最邻近匹配，卡钳值设置为0.02，最终匹配两组各102例。匹配后各协变量标准差异|d|值的分布在匹配后更为集中，均<10%，表明模型均衡性检验良好。见图2。

图2 匹配前后各变量标准差异|d|值分布

2.4.2PSM匹配前后两组患者临床基线特征对比 PSM匹配前，GNRI<99与GNRI≥99的两组患者在年龄、性别、BMI、LYC、HGB、LDH、Ann Arbor分期指标上的差异有统计学意义(P<0.05)。PSM匹配后所有纳入的协变量差异均无统计学意义(P>0.05)。PSM匹配前后两组患者的一般资料见表2。

表2 PSM匹配后两组患者的一般资料[M(P25，P75)]

2.5 亚组分析进一步亚组分析，Kaplan-Meier曲线结果表明，GNRI可以区分BCL-2-组和BCL-6+组中预后不良的患者(P<0.05,图3A、B)。在BCL-2-组中，GNRI<99与GNRI≥99的患者的3年OS分别为12.5%和65.5%，但在BCL-2+组中差异无统计学意义(P=0.062)。同样，在BCL-6+组、CD5组、Ann Arbor分期中Ⅲ～Ⅳ期和IPI评分处于中高危和高危的亚组中，GNRI<99和GNRI≥99的患者3年OS差异有统计学意义(P<0.05，图3B～F)，但在BCL-6-组、GCB组、Non-GCB组、Ann Arbor分期中Ⅰ～Ⅱ期和IPI评分处于低危和低中危组中差异无统计学意义(P>0.05)。

图3 老年DLBCL患者不同亚组的预后生存曲线

3 讨论

DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤，具有高度异质性。在利妥昔单抗为基础的免疫化疗时代，40%的患者最终仍然难治或复发[10]，而老年患者的生存情况更差。基于年龄、LDH、临床分期、结外受累等临床变量的国际预后系统是评估DLBCL预后的重要依据。本研究回顾性对淮海淋巴瘤工作组多中心505例老年DLBCL患者进行生存分析，结果表明GNRI是老年DLBCL患者的独立预后因素，GNRI<99的患者生存情况明显较差。

营养学研究[5]显示，GNRI最初被用于评估老年患者的营养状况，目前已应用于实体瘤如肺癌、肾细胞癌、食管癌等的预后分析[6-7]。在本研究中，多因素分析显示，GNRI、年龄、LDH、Ann Arbor分期是DLBCL患者的独立预后因素(P<0.05)。其中年龄越大，LDH水平越高，Ann Arbor分期越高，患者的预后更差，这与目前最常用的DLBCL临床预后判断指标IPI和NCCN-IPI中公认的不良因素一致[11]。值得注意的是，在本研究中，GNRI是影响DLBCL患者OS的独立危险因素(P=0.008)，GNRI越高的患者生存情况更优。这与Li et al[12]的回顾性分析结果相似，与高GNRI患者比较，低GNRI患者的OS更差。

本研究基于MaxStat算法获取GNRI的最佳截断值，将患者划分为营养状况正常组(GNRI≥99)和营养状况不良组(GNRI<99)。本研究发现营养状况正常组患者生存情况较好(P<0.001)。Kanemasa et al[8]和Bouillanne et al[5]的研究均使用ROC曲线计算截断值，分别将96.8和98.0作为GNRI的最佳截断值，结果表明GNRI越高，患者生存状况更好。这与本研究结果一致。进一步的分析显示，相较于96.8，使用本研究的截断值时，GNRI能使得患者的分层更加准确。

考虑到年龄、性别、BMI、LYC、WBC、NE、HGB、PLT、LDH、Ann Arbor分期等变量已被证明对GNRI和DLBCL患者的预后有影响[13-15]，因此为了更好控制混杂因素，评估GNRI分组后的独立预后价值，本研究采用PSM均衡组间协变量。本研究分析显示，PSM匹配后GNRI<99和GNRI≥99两组协变量均无统计学差异，两组患者均衡可比，一定程度上减少了混杂因素对生存结局的干扰。

进一步亚组分析表明，GNRI可以对BCL-2-组、BCL-6+组、CD5+/-组、Ann Arbor分期中Ⅲ～Ⅳ期和IPI评分处于中高危和高危组的患者进行亚组分层，当GNRI≥99时，患者具有更好的生存率(P<0.05)。因此，GNRI作为评估患者营养状态的重要指标可以对老年DLBCL患者的预后进行进一步的亚组分层，尤其可以对老年DLBCL患者的特殊免疫亚型进行更为精准的预后评估，有助于指导临床对老年DLBCL患者的个体化治疗。

本研究的优点在于：① 本研究建立了多中心的老年DLBCL数据库，减少了单中心、小样本的研究偏倚；② 采用PSM分析减少数据偏差和混杂变量对结果的影响；③ 使用Maxstat算法计算出GNRI的最佳截断值。

综上所述，基于Alb水平、身高、体质量计算得出的GNRI对预测老年DLBCL患者的预后具有重要价值。此外，经PSM分析的GNRI可以对老年DLBCL患者的特殊免疫亚型进行更为精准的预后分层，有助于指导临床对老年DLBCL患者的个体化治疗。本研究是一项回顾性研究设计，存在一定的局限性，未来还需前瞻性临床研究加以证实。