神经外科重症患者CRE感染发生危险因素及NLR、PCT、MCP-1对感染的鉴别诊断价值

张 林，雷小保，熊劲芝，黄 强，李 娜

(湖南省郴州市第一人民医院检验医学中心，湖南 郴州 423000)

神经外科是临床危重症较多的科室之一，细菌感染是神经外科重症患者诊断治疗的重难点，文献报道，我国该科室医院获得性感染总体发生率为6%～12%，主要类型包括中枢神经系统感染、呼吸机相关性肺炎等[1-2]。耐碳青霉烯肠杆菌科细菌(carbapenem resistant enterobacteriaceae，CRE)是目前院内感染的重要病原菌类型，而碳青霉烯类抗菌药物属于广谱抗菌药物，但近年来随着使用率的提升，耐药性不断增加，从而出现CRE，临床应对其发生危险因素进行分析[3]。何家花等[4]学者研究表明，某医院血流感染病原菌复杂，而相关炎性因子水平可用作临床辅助手段。中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)[5]、降钙素原(procalcitonin，PCT)[6]、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemo-attractant protein-1，MCP-1)[7]均被证实能反映机体炎症反应情况，与院内感染发生发展具有密切关系。基于此，本研究选取神经外科重症感染患者122例，首次分析其CRE感染发生危险因素及NLR、PCT、MCP-1对感染的鉴别诊断价值。现报告如下。

1 资 料 与 方 法

1.1一般资料 选取2017年2月—2019年3月我院神经外科重症感染患者122例作为研究对象，均符合《中国神经外科重症患者感染诊治专家共识(2017)》中相关诊断标准[8]；且血、尿、痰、分泌物、脑脊液、引流液等标本经细菌分离培养检查61例为CRE感染，61例为CSE感染。排除真菌或病毒感染；合并心肝肾等重要脏器功能障碍；临床资料不完整；合并自身免疫系统或血液系统功能障碍；合并恶性肿瘤。

1.2方法 ①统计神经外科重症感染患者临床资料，包括性别、年龄、体重指数(body mass index,BMI)、住院时间、急性生理与慢性健康评分(Acute Physiology and Chronic Health Score，APACHEⅡ评分)、抗生素药物应用、抗生素药物使用时间、碳青霉烯类使用等。其中APACHEⅡ评分包括急性生理评分、慢性健康评分、年龄评分3个方面，总分71分，分数越高病情越严重，病死率越高。②NLR、PCT、MCP-1水平测定：采集清晨空腹静脉血4 mL，平均分为2份，其中1份采用全自动生化分析仪检测血常规中的中性粒细胞、淋巴细胞绝对值计数，并记录计算NLR值；另一份以3 000 r/min的速度离心10 min，离心半径为10 cm，分离得到上层血清，置于-80 ℃下保存待测，采用酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)测定MCP-1水平，MCP-1试剂盒购自上海莼试生物技术有限公司；PCT采用胶体金免疫层析法测定，试剂盒购自安徽深蓝医疗科技股份有限公司，均严格按照试剂盒说明书步骤进行操作。

1.3观察指标 ①比较两组临床资料、NLR、PCT、MCP-1水平。②采用Logistic多因素分析神经外科重症患者CRE感染发生的危险因素。③采用Pearson分析NLR、PCT、MCP-1与APACHEⅡ评分的相关性。④采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)分析NLR、PCT、MCP-1对神经外科重症患者CRE感染的鉴别诊断价值。⑤采用KM曲线分析NLR、PCT、MCP-1高水平组、低水平组生存率。

1.4统计学方法 应用SPSS22.0统计软件处理数据。计数资料比较采用χ2检验，计量资料采取Bartlett方差齐性检验与Kolmogorov-Smirnov正态性检验，均确认具备方差齐性且近似服从正态分布，两组间比较采用独立样本t检验；采用Logistic进行多因素回归分析，相关性分析采用Pearson相关系数模型；诊断效能分析采用ROC曲线，获取曲线下面积(area under curve,AUC)、置信区间、敏感度、特异度及截断值，联合诊断实施Logistic二元回归拟合，返回预测概率logit(p)，将其作为独立检验变量；生存分析采用卡普兰-迈耶曲线(Kaplan-Meier，KM)，以Log-Rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1两组临床资料、NLR、PCT、MCP-1水平 两组抗生素药物应用、抗生素药物使用时间、碳青霉烯类使用、APACHEⅡ评分、NLR、PCT、MCP-1水平相比，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床资料、NLR、PCT、MCP-1水平对比Table 1 Comparison of clinical data, NLR, PCT and MCP-1 levels between two groups (n=61,例数，%)

2.2神经外科重症患者CRE感染发生危险因素分析 神经外科重症患者CRE感染为因变量(CSE感染=0，CRE未感染=1)，将表1中差异有统计学意义的资料作为自变量进行赋值，抗生素药物应用：<2联=1，≥2联=2；抗生素药物使用时间：≤10 d=1，>10 d=2；碳青霉烯类使用：否=0，是=1；APACHEⅡ评分：<20分=1，≥20分=2；NLR、PCT、MCP-1：以平均值为界，≤平均值=1，>平均值=2。纳入Logistic回归分析可知，抗生素药物应用≥2联、抗生素药物使用时间>10 d、碳青霉烯类使用、APACHEⅡ评分≥20分、NLR、PCT、MCP-1高水平表达均为神经外科重症患者CRE感染危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 神经外科重症患者CRE感染发生危险因素分析Table 2 Risk factors of CRE infection in severe neurosurgical patients

2.3NLR、PCT、MCP-1与APACHEⅡ评分相关性分析 Pearson相关性分析可知，神经外科重症CRE感染患者NLR、PCT、MCP-1与APACHEⅡ评分均呈正相关关系(r=0.605、0744、0.710，P<0.05)。

2.4NLR、PCT、MCP-1对神经外科重症患者CRE感染的鉴别诊断价值 绘制NLR、PCT、MCP-1对神经外科重症患者CRE感染的鉴别诊断价值的ROC曲线，可知联合诊断AUC最大，为0.931，联合诊断敏感度、特异度分别为78.69%、95.08%。见表3，图1。

表3 NLR、PCT、MCP-1对神经外科重症患者CRE感染的鉴别诊断价值Table 3 Value of NLR, PCT and MCP-1 in differential diagnosis of CRE infection in severe neurosurgical patients

图1 ROC曲线

2.5生存曲线 神经外科重症CRE感染患者病死率为13例，占21.31%(13/61)，明显高于CSE感染患者病死率8.20%(5/61)，差异有统计学意义(χ2=4.171，P=0.041)；同时根据NLR、PCT、MCP-1截断值将其分为高水平组与低水平组，神经外科重症CRE感染患者NLR、PCT、MCP-1高水平组病死率高于低水平组，差异有统计学意义(χ2=4.179、3.283、4.196，P<0.05)。见图2～4。

图2 不同NLR水平患者生存曲线

3 讨 论

神经外科因其介入性、有创性操作较多，且病情复杂且危重，极易发生院内感染，神经外科重症患者的医院获得性感染是影响治疗效果与预后的重要原因[9]。而肠杆菌科细菌是临床常见感染类型，多采用抗菌活性强、抗菌谱广的碳青霉烯类抗生素治疗，但由于近年来的广泛应用，耐药细菌逐渐增多，耐药机制逐渐复杂，导致CRE感染患者短期内难以有效治愈，极易病死[10-11]。临床应对神经外科重症患者CRE感染的影响因素进行分析并进行鉴别诊断。

临床通过分析CRE感染情况、预后转归及其相关危险因素，对于充分认识CRE感染病因机制、早期诊断、有效干预、提升治疗效果具有重要意义[12]。王诗淇[13]研究指出，感染前抗菌药物的应用可能会引发CRE感染，是其特有危险因素。基于此，本研究采用Logistic回归分析CRE感染的危险因素，结果显示抗生素药物应用≥2联、抗生素药物使用时间>10 d、碳青霉烯类使用为神经外科重症患者CRE感染的危险因素(P<0.05)。抗生素的长时间多联应用会严重增加CRE感染风险，是由于广谱抗菌药物会影响体内正常菌群，出现自身菌群失调，加强致病菌耐药性[14]；其中碳青霉烯类抗菌药物的使用危险性较大，本研究中使用碳青霉烯类患者发生CRE感染风险会增加4.565倍，分析其原因为碳青霉烯类药物使用过程中会引起阴沟肠杆菌产生碳青霉烯酶，对碳青霉烯类抗生素具有一定水解作用，从而失去或降低药效，导致其耐药性发生，是CRE感染的独立危险因素[15-16]。临床应针对上述危险因素制定相应防控措施，如加强抗生素的管理，规范合理使用抗生素，特别是碳青霉烯类，从而有效降低病原菌耐药性，减少神经外科患者CRE感染的发生，保证患者生命安全[17]。

同时，本研究结果还显示APACHEⅡ评分≥20分、NLR、PCT、MCP-1高水平表达同为神经外科重症患者CRE感染的危险因素，且因子水平与病情程度具有密切关联性。其中APACHEⅡ评分是临床权威性危重病评估系统，其评分越高表明病情越严重，机体免疫力低下，感染概率增加[18]。CRE感染会引起机体一系列炎症因子的变化，本研究通过监测实验室指标变化辅助诊断鉴别CRE感染。何家燕[19]研究表明，NLR、PCT在诊断慢性肾脏疾病合并细菌感染时具有一定应用价值，是其独立预测因子，且能对微炎症状态进行初步评估。NLR是新型炎症指标，中性粒细胞升高表明炎症反应的激活，并释放大量炎症因子[20]；但淋巴细胞与血小板相互作用会在降低其水平的同时加剧炎症反应，共同引起NLR值升高[21]，从而简单快捷判断炎症反应，反映疾病严重程度，与APACHEⅡ评分呈正相关。而PCT是由甲状腺髓质细胞分泌，正常情况下血清PCT含量较少，机体发生CRE感染时其水平会显著提升，具有较高临床诊断价值[22]。由此认为，PCT可作为早期鉴别神经外科重症患者CRE感染的生物学检测指标，评估感染发生风险与病情程度。另有研究指出，发生腹腔感染的急性胰腺炎患者MCP-1水平较高，与机体炎症反应息息相关[23]。MCP-1属于趋化因子，对免疫平衡具有调节作用，其表达水平异常与自身免疫、炎症反应密切相关，神经外科重症患者CRE感染情况下，MCP-1会被大量释放，加重免疫失衡，影响预后[24]。因此，MCP-1可作为神经外科重症患者CRE感染的鉴定判断指标，是其重要影响因素，与病情程度具有密切关联性。

为进一步探究NLR、PCT、MCP-1水平检测价值，本研究通过绘制ROC曲线与KM曲线，结果显示联合诊断CRE感染AUC值大于单一诊断，且CRE感染患者NLR、PCT、MCP-1高水平组病死率高于低水平组(P<0.05)，提示临床可早期检测NLR、PCT、MCP-1水平，并根据检测结果制定调整治疗方案，尽量降低三者水平，最大程度改善预后，延长生存期限，为临床治疗提供新思路。

综上所述，神经外科重症患者CRE感染受多种因素影响，其中NLR、PCT、MCP-1与病情程度密切相关，有助于CRE感染的鉴别诊断，临床可据此采取针对性干预措施，预防CRE感染的发生。