《单纯型甲基丙二酸尿症饮食治疗与营养管理 专家共识》解读

王文鑫，白欣立，张晓岚*

(1.河北医科大学第二医院消化内科，河北 石家庄 050000；2.河北医科大学第二医院儿科，河北 石家庄 050000)

甲基丙二酸尿症(methylmalonic aciduria，MMA)又称甲基丙二酸血症，是一种常染色体隐形遗传的有机酸代谢病，具有较高的早期病死率及严重的并发症。MMA根据是否合并同型半胱氨酸血症，进一步分为合并型MMA和单纯型MMA。由于其临床表现具有非特异性，可累及神经、消化、泌尿、血液及循环等多个系统，部分单纯型MMA在成年期发病，易造成医务人员对该病认识不足和诊断延迟；此外，该病治疗效果仍不理想[1-2]，饮食治疗与营养管理依然是该病主要的治疗策略，因此，多学科专家结合国内外多年的临床探索，针对我国的具体情况，对不同时期单纯型MMA的诊治及管理问题形成共识，以指导临床实践，改善患者预后，降低病死率和致残率。本文结合跨欧洲指南建议，对我国《单纯型甲基丙二酸尿症饮食治疗与营养管理专家共识》进行解读。

1 发病机制

单纯型MMA主因甲基丙二酰辅酶A变位酶(methylmalonyl-CoA mutase，MUT)或其辅酶钴胺素异常而导致有机酸分解代谢紊乱，从而在血浆、尿液和其他体液中出现甲基丙二酸积累。目前已知单纯型MMA可分为5种类型：MMUT基因突变，造成MUT本身活性完全缺乏的MUT0型或部分缺乏的MUT-型，以及参与腺苷酸胺合成的MMAA、MMAB、MMADHC基因突变，造成氧化型游离钴胺素还原酶缺乏(cblA型)、钴胺素腺苷转移酶缺乏(cblB型)和腺苷钴胺素转移酶缺乏(cblH型，或称cblD-变异型2)。此外，MCEE基因突变也会导致甲基丙二酰辅酶A异构酶缺陷[3]。代谢异常导致继发性游离肉碱消耗增加和线粒体能量代谢障碍，使MMA患者在各个年龄段出现急性或慢性的非特异性症状和体征，造成早期新生儿的死亡或幼儿至成年各个阶段累及神经、消化、泌尿、血液以及循环等多个系统的异常[4-5]。

2 诊 断

2.1病史、临床表现及家族史 单纯型MMA的临床表现具有非特异性，任何可引起代谢及应激的诱因、引起甲基丙二酸及其前体物质产生过多或排泄障碍的饮食、药物和医疗操作等均可造成急性代谢紊乱[1,6]。因此单纯型MMA的诊断需要认真观察各系统的异常表现，仔细询问患者的病史和家族史，包括蛋白质和药物摄入情况、家族中是否具有不明原因死亡的新生儿或具有神经系统疾病的患者等。

2.2实验室检查 任何不明原因出现严重且持续的代谢性酸中毒、乳酸升高、高氨血症、尿酮体时均应考虑是否具有MMA。共识建议，当患者存在高氨血症时，应测定血液中的氨基酸、血液或血浆酰基肉碱、尿有机酸和乳清酸的含量。MMA患者血液中丙酰肉碱(propionyl carnitine，C3)正常或增高，游离肉碱(free carnitine，C0)正常或降低，C3/C0值以及C3/乙酰肉碱(acetyl carnitine，C2)值均增高。尿液有机酸分析中甲基丙二酸、甲基枸橼酸显著升高。氨基酸分析通常显示血液、尿液和脑脊液中甘氨酸和赖氨酸浓度升高，但甘氨酸的脑脊液/血浆值正常[1-2]。急性期的患者还可见白细胞减少、血小板减少、贫血等症状，因此常规实验室化验如血气分析、血氨、肝肾功能、血糖、电解质、血脂、白蛋白等结果对于发现MMA同样具有重要作用。

2.3维生素B12负荷试验 维生素B12是MUT的辅助因子，对于鉴别MMA类型和指导临床治疗具有重要意义。共识建议应对所有疑似MMA的患者每天肌内注射1 mg钴胺素进行试验，持续1～2周，以评估患者对维生素B12敏感性和治疗效果。治疗有效的患者尿液甲基丙二酸及血液中C3/C2值明显下降(50%)，部分有效患者尿液甲基丙二酸及血液中C3/C2值有部分降低(<50%)。但该测试只适用于生命体征平稳的患者，对于出现代谢危象、一般情况较差的患者则应在病情平稳后择期进行测试[1-2]。

2.4酶学和分子遗传学检查 对于症状较为复杂的单纯型MMA患者，应进行酶学检测和分子遗传学分析以明确诊断。了解潜在基因型改变和酶缺陷有助于产前诊断、明确家庭成员携带者状态、遗传咨询以及在某些情况下进行基因-表型相关性分析和治疗[1-2,7-8]。

2.5影像学检查 神经影像学检查可提供有关神经损伤的时间、程度、可逆性和发病机制等信息，可用于MMA的补充诊断。头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)常可见双侧基底神经节区受损、皮质萎缩或发育不良、脑白质异常等[2]。磁共振波谱分析(magnetic resonance spectrum，MRS)可通过演示代谢产物在大脑代谢过程，评估脑损伤和为随访提供补充信息[1]。需要注意，在影像学检查中镇静和麻醉剂的使用对患者存在潜在风险，当患者没有出现神经系统症状时无需进行常规MRI检查[9]。

3 单纯型MMA患者急性期管理

急性期患者管理和治疗的目的是为了纠正酸碱代谢紊乱和维持患者内环境的稳定，以减少脏器的损伤、平稳患者生命体征以及减少并发症。

3.1初期治疗 急性期患者治疗初期应尽快纠正代谢危象，并立即进行进一步的代谢检查，等待实验室诊断同时应给予左旋肉碱补偿继发性肉碱缺乏，羟钴胺、苯甲酸钠、L-精氨酸以及口服生物素和N-氨基甲酰谷氨酸等联合治疗，静脉输注葡萄糖4～10 mg·kg-1·min-1并谨慎使用胰岛素0.01～0.02 U·kg-1·h-1促进合成代谢，以提供足够的能量满足机体代谢需求。同时还应停止蛋白质摄入，以减少甲基丙二酸及氨类物质的产生[2,10]。但需注意，停止蛋白质摄入的时间不应超过48 h。在患者代谢和临床症状得以改善后，尽快开始肠内营养,重新引入蛋白质摄入自0.5 g·kg-1·d-1起。当肠内营养不能在24～48 h内建立时，需建立肠外营养。全胃肠外营养(total parenteral nutrition,TPN)是重症患者尤其是重症婴儿的首选方法，需逐渐引入氨基酸以满足蛋白质摄入[1,11]。

3.2失代偿期治疗 共识指出，在急性失代偿期患者的血氨水平与预后明显相关，因此当血氨>300 μmol/L时仅给予葡萄糖、麦芽糊精、中链脂肪酸以补充能量。透析治疗常用于严重失代偿患者，其中血氨水平持续>500 μmol/L或药物治疗3～4 h后血氨水平无明显下降，以及代谢性酸中毒、严重的电解质失衡和出现脑水肿倾向均是透析的指征。新生儿和婴儿首选耐受性较好的连续静-静脉血液透析滤过(continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF)，成人则推荐使用CVVHDF或血液透析(hemodialysis，HD)。腹膜透析也可作为一线干预措施，但其在急性情况下的治疗效果相比CVVHDF和HD较差[1-2,12]。

3.3重症患者的监护及管理 患者失代偿的严重程度应综合考虑多种因素，需对重症患者进行严密的监护和管理。器质性尿酸症和严重酮症酸中毒可使患者出现细胞内脱水，应在48 h内开始补液。当患者血碳酸氢根<15 mmol/L应补充碳酸氢钠，在48 h内将血液碳酸氢根维持在正常水平。在补液时患者易出现低血钾和低血钙，需注意监测以及时补充，同时过度补充低渗液和碱化液可能会导致或加剧脑水肿[1-2,13]。当出现分解代谢增加的诱因、临床表现、体征及生化异常时，需进一步对患者进行评估，并积极进行治疗，调整监测方案以预防并发症。

4 单纯型MMA患者长期标准化管理

长期标准化管理目标是为了实现患者正常发育、预防代谢失代偿发作、改善患者生活质量以及避免不良反应和并发症。

4.1药物治疗 我国共识根据长期预后与维生素B12反应的相关性，将患者分为维生素B12反应型MMA和维生素B12无反应型MMA。对于维生素B12反应型患者，予以肌内注射维生素B121 mg，每周1次至数次，并根据患者的临床和生化结果进行个体化调整，同时可予以口服左卡尼汀50～100 mg·kg-1·d-1并限制天然蛋白质摄入。对于维生素B12无反应型MMA患者，则更为注重饮食和营养的干预，严格限制天然蛋白质的摄入，并给予左卡尼汀等药物，保证患者生长发育的需求[1-2,14]。当患者出现慢性高氨血症，则代表患者存在严重的代谢失衡，需明确病因并积极治疗，常使用苯甲酸钠治疗MMA患者的长期高氨血症。需注意，MMA患者应避免或谨慎使用固醇类及含有丙酸盐、丙戊酸盐、新戊酸、肾毒性药物和化疗药物[1]。

4.2长期代谢随访及评估 MMA患者需要终生进行代谢的监测和评估，共识[2]建议待患者病情稳定后仍应每1～3个月检测血酯酰肉碱谱和尿甲基丙二酸，将血游离肉碱浓度维持在50～100 μmol/L，C3/C2值维持在0.5以下。并应在每次就诊时进行血尿常规、血气、乳酸等实验室检查。

4.3并发症的监测和管理 随着过去的二十年中MMA长期生存率显著提高，长期并发症成为患者生存质量和医护工作中的新挑战。除应进行长期的代谢和随访评估外，应对并发症进行监测和管理[1-2，4]。常见的MMA相关性长期并发症如下。

4.3.1认知障碍 MMA患者通常具有严重的认知和智力障碍，应尽早进行智力和认知发展的可靠评估，以便及时进行治疗和康复干预。

4.3.2神经系统并发症 中神经系统症状在疾病发生发展过程中较为常见，建议每次就诊时进行神经系统检查，详细记录神经系统发育情况。如出现神经系统急性表现如昏迷、癫痫发作、肌张力障碍和运动障碍等，应转诊至神经科。

4.3.3肾脏并发症 慢性肾病是MMA最严重的长期并发症之一，主要包括慢性肾小管间质性肾炎和肾小管酸中毒两种病理类型，其治疗主要为充足的水合作用、药物治疗、血液或腹膜透析以及最终的肾移植。由于血液透析和肾移植具有一定风险，推荐患者定期进行肾功能的监测。

4.3.4心脏并发症 心脏并发症包括心肌病和QTc间期延长，是可危及生命的严重并发症，且随着年龄增长其发病率增加。因此，建议每年行心电图和超声心动图检查。若确诊存在心肌病或长QTc，应进行治疗，并优化代谢治疗方案。

4.3.5胰腺炎 MMA相关性胰腺炎可独立于代谢失代偿，是MMA的长期并发症之一。建议每年测量一次脂肪酶和淀粉酶，尤其在患者发生慢性肾功能衰竭的情况下。

4.3.6视听觉障碍 视神经和听觉病变是MMA患者的晚期并发症，共识建议患者6岁后应每年进行一次眼科检查和听力评估，如有临床指征，应考虑进行视觉诱发电位监测以及脑干听觉诱发反应测试。

4.4特殊管理 成年且具有怀孕计划女性患者，应在受孕前优化代谢治疗方案。怀孕期间必须定期进行营养评估和代谢监测，蛋白质和肉碱也应进行相应调整。围产期时需补充热量、静脉注射葡萄糖和肉碱。产后具有代谢失代偿的风险，需要密切监测[15]。

对于部分在出生前根据产前诊断确诊为MMA的胎儿，如若其母选择继续妊娠，则需在妊娠期间口服维生素B12和左卡尼汀等药物以降低胎儿颅脑损害等疾病发生，并在胎儿出生后尽早治疗[1-2，4]。

5 MMA患者的营养治疗与饮食管理

MMA患者的营养治疗主要是通过限制天然蛋白质的摄入降低代谢产物积累同时避免丙酸前体氨基酸(异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸和苏氨酸)的摄入[1-2]。其目标是通过饮食稳定患者病情，维持代谢稳态，同时保证患者正常生长发育需求。

5.1低蛋白饮食 低蛋白质摄入是营养治疗的主要内容。天然蛋白质的摄入量取决于患者的年龄、生长情况、代谢的稳定性和病情的严重程度。轻症MMA患者可耐受的摄入量等于或超过联合国粮农组织和世界卫生组织(2007年)蛋白质摄入安全水平。如果天然蛋白质耐受性低于蛋白质摄入安全水平，则需要通过前体游离氨基酸补充剂以满足总蛋白质摄入。患有MMA的新生儿或婴儿可首先考虑母乳喂养。母乳中蛋白质和氨基酸含量低，同时可防止患儿感染和减少肠道丙酸盐，应根据患儿体重予以精准的母乳进行喂养。使用婴儿配方奶粉的患儿，可搭配使用无前体氨基酸或无蛋白质的婴儿配方奶粉来提供足够的能量和微量元素。

5.2能量摄入 共识建议MMA患者的能量摄入应参考中国居民膳食指南中的目标量，根据患者的年龄特点、营养状况及个人喜好进行食材选择，并严格计算蛋白质含量，能量不足时可用油脂类、低蛋白淀粉类或特制的低蛋白质食品进行补充。

5.3喂养问题 据估计约半数MMA患儿在3岁前具有中至重度的喂养问题，包括慢性厌食、吞咽困难和呕吐反射亢进等。早期喂养需注意饮食护理及语言支持。重症MMA患儿早期可通过饲管喂养来满足大部分营养需求[14],以帮助患儿克服严重的厌食症，同时能够防止长时间禁食和夜间空腹造成的分解代谢，使患儿保持代谢稳定。

6 小 结

单纯型MMA临床表现缺乏特异性，病情进展迅速，严重影响患者的生命安全和生存质量，共识有助于提高临床医生对MMA的认识，使患者能够及早得到积极处理。MMA需要终生治疗，因此患者教育十分重要，患者应在医务人员指导下掌握饮食及监护的基本知识，实现自我管理和监护。随着诊断技术的发展以及长期规范化管理、监测和治疗，相信会有越来越多的MMA患者获得更好的临床预后。