2型糖尿病患者肥胖、胰岛素抵抗和生物标志物水平相关性的临床研究

吴伟伟，茆亚东，时振华，孙佳怡，茅 挺

(苏州大学附属第二医院 检验科，江苏 苏州215004)

《中国2型糖尿病防治指南(2017版)》指出：我国18岁以上人群糖尿病(DM)患病率为10.4%，前期流行率为35.7%，估计我国DM患者人数为3.88亿，且未诊断的DM患者约占总数的63%[1]。2型糖尿病(T2DM)是最常见的以高血糖为特征的内分泌代谢紊乱性疾病，肥胖和超重是T2DM和心血管疾病独立危险因素[2-3]。胰岛素抵抗(IR)在T2DM的发病机制中起着重要的作用[4-6]。本文通过对T2DM患者肥胖、IR和生物标志物水平的临床研究，探讨其对T2DM诊治的意义。

1 对象和方法

1.1 研究对象2017年6月至2021年3月于苏州大学附属第二医院内分泌与代谢中心住院和门诊的T2DM患者603例，其中男性327例，女性276例，平均年龄(60.31±11.65)岁，平均病程(8.37±5.68)年。入选病例均符合2013年中国2型糖尿病防治指南的诊断和分型标准[6]。研究对象均签署知情同意书，并经伦理委员会批准。DM诊断标准：随机血糖水平≥11.1 mmol/L，空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L或OGTT 2h血糖≥11.1 mmol/L。空腹C肽(FCP)水平>1.67±0.08 ng/ml，空腹胰岛素(FIns)水平>17.66±6.81 mIU/ml。根据2016年版《中国超重/肥胖治疗营养治疗专家共识》[7]，按BMI分组，94例(男56例，女38例)患者BMI<18.5 kg/m2为低体重组,198例(男94例，女94例)患者18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2为正常体重组，139例(男67例，女62例)患者24.4 kg/m2≤BMI<28 kg/m2为超重组，172例(男90例，女82例)患者BMI≥28 kg/m2为肥胖组。根据稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)分组,292例为非IR组(1.95±0.43)，311例为IR组(2.93±0.450)。另外，选择100例同期体检人群作为健康对照组，男、女各50例，平均年龄(44.21±10.56)岁。经临床体检、ECG、胸片、超声、常规生化，排除心、肝和肾等重要脏器疾患。

1.2 排除标准1)排除伴恶性肿瘤患者、半年内感染、合并脑出血或脑梗死、冠心病、心肌梗死、甲状腺疾病、恶性贫血、怀孕和哺乳期妇女者;2)最近3个月内使用叶酸、维生素B12和维生素B6患者;3)Ⅰ型DM、妊娠期DM和特殊类型DM患者;4)患有感染、应激等情况患者;5)严重肾功能不全患者;6)其他内分泌疾病患者。

1.3 方法空腹12 h以上，第2天清晨使用一次性真空采血管采取静脉全血5 ml，室温内放置15 min，3 000 r/min离心15 min分离血清，当天测定除外，余置于-80℃冰箱待测。在雅培i4000型化学发光光度分析仪和美国罗氏cobas777全自动生化分析仪上采用生化法、吖啶酯化学发光法和速率分光光度法测定FPG、FIns、C-肽、促甲状腺激素(TSH)、肝酶和同型半酰胺酸(Hcy)水平等。HOMA-IR=FPG(mmol/L)×FIns(mIU/L)/22.5。MHR为单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值。

2 结果

2.1 T2DM中肥胖患者和IR患者的血糖、血脂和尿酸水平比较

如表1所示，T2DM患者与对照组在性别、年龄、收缩压、舒张压之间无明显差异(P>0.05);T2DM各组患者FBG、餐后2 h血糖(2hBG)、FIns、糖化血红蛋白A1c(HbA1c)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。超重组、肥胖组和IR组患者血清中FCP、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)和尿酸(UA)较对照组均明显增高(P<0.05);高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)在各组之间没有显著差异(P>0.05)。

表1 T2DM各组患者血清中血糖、血脂和尿酸水平

2.2 T2DM肥胖患者和IR患者Hcy、MHR、FIB和TSH水平比较

如表2所示，T2DM各组患者MHR均高于对照组(P<0.05);T2DM患者中超重组、肥胖组和IR组患者血清中Hcy和纤维蛋白原(FIB)较对照组均明显增高(P<0.05);低体重组、超重组、肥胖组和IR组患者血清中TSH水平明显高于对照组(P<0.05)。

表2 T2DM各组患者血清中生物标志物水平

2.3 ROC曲线评估Hcy、MHR、FIB和TSH对T2DM早期诊断的预测价值

如表3所示，ROC曲线显示血清Hcy、MHR、FIB和TSH诊断T2DM的AUC分别为0.915、0.934、0.854和0.772。根据约登指数，血清Hcy、MHR、FIB和TSH水平的临界值分析为10.53 μmol/L、12.15、4.908 g/L和4.96 μIU/mL，敏感度分别为88.3%、90.6%、83.2%和70.6%，特异度分别为92.5%、94.8%、87.1%和75.2%。

3 讨论

T2DM是一组既存在胰岛素分泌缺陷又存在胰岛素抵抗，以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。随着病情进展，糖尿病多种慢性并发症相继出现，其中微血管如糖尿病肾病和视网膜病变，大血管并发症如心、脑、下肢血管的动脉粥样硬化已成为糖尿病患者致残和致死的主要原因。肥胖与胰岛素抵抗的发展密切相关，胰岛素抵抗反过来又在肥胖相关心血管事件中起着关键作用[7]。胰岛素敏感组织，包括脂肪组织、骨骼肌和肝脏，在生物分子和功能水平上都受到肥胖的影响[8]。一旦脂肪堆积发生，器官功能发生改变甚至致病。因此，在T2DM患者中，肥胖与胰岛素抵抗常伴随出现[9]。本研究结果显示，T2DM超重组、肥胖组和IR组患者均出现了血糖、血脂、肝功能和尿酸的异常，血清中Hcy、MHR和TSH也增高(P<0.05)。

表3 Hcy、MHR、FIB和TSH对T2DM早期诊断的ROC曲线分析结果

T2DM患者代谢紊乱以高血糖为主，包括空腹血糖和餐后2 h血糖以及相应的FIns、FCP和HbA1c增高[10]。除了高血糖之外，T2DM患者经常伴随出现血脂紊乱，以TC、TG和LDL-C增高为主要特征[11]。这可能是高血糖诱导低密度脂蛋白受体减少，引起脂蛋白摄取和分解代谢降低有关[12]。另外，高血糖也会增加肠道脂蛋白的糖基化，延长其代谢循环导致血浆中脂蛋白浓度上升。循环中的晚期糖基化终产物会结合脂蛋白并延迟其清除，这一机制与糖尿病肾病的血脂异常密切有关[13]。除此之外，高血糖增加氧化低密度脂蛋白和糖化低密度脂蛋白的形成，是动脉粥样硬化和心血管死亡事件的重要危险因子[14]。本研究结果显示，T2DM患者FBG、2hBG、FIns、FCP、HbA1c和LDL-C明显高于对照组(P<0.05)，HDL-C在各组之间没有显著差异(P>0.05)。

尿酸是循环中嘌呤代谢的最终氧化产物，既往报道与痛风和肾结石的发生有关[15]。最近的研究报道显示，高尿酸血症通过多种机制成为T2DM发病的独立危险因素。尿酸可发挥促炎作用，将尿酸输注到小鼠体内可增加TNF-α水平[16]，促进小鼠体内炎症小体释放，导致胰岛素敏感性降低[17]。尿酸还可诱导活性氧的产生，导致胰岛素基因表达所需的转录因子丢失，直接引起胰岛素的产生和分泌减少。因此，高尿酸通过增加胰岛素抵抗和减少胰岛素释放促进T2DM发生[18]。本研究结果表明，超重组、肥胖组和IR组患者血清中UA较对照组均明显增高(P<0.05)。

T2DM患者因饮食控制、消化功能降低等因素导致维生素B或维生素B12摄入不足，导致蛋氨酸代谢酶活性降低，血液中Hcy相应增高[19]。Hcy刺激血管壁引起动脉血管的损伤，导致炎症和管壁的斑块形成，是心血管疾病发病的一个重要危险因子。有研究证实，伴随着Hcy增高患者还常出现TSH水平增高和亚临床甲减[20]。2型糖尿病的特征是β细胞质量改变、胰岛素分泌减少、肠道葡萄糖吸收增加、胰高血糖素分泌增加、胰岛素分解增加、胰岛素抵抗和儿茶酚胺水平升高。这些因素也是促进TSH分泌的重要因素。此外，高血糖干扰外周组织中甲状腺素(T4)向三碘甲状腺原氨酸(T3)的转化而导致亚临床甲减出现[21]。由于T2DM合并亚临床甲减缺乏典型的临床症状并易误诊，血清TSH水平增高是最有效的诊断指标[22-23]。本研究结果显示，T2DM患者中超重组、肥胖组和IR组患者血清中TSH、Hcy和FIB较对照组均明显增高(P<0.05)。

MHR是新发现的一种与炎症和氧化应激相关的生物标志物。在体内表现为单核细胞计数的增加与高密度脂蛋白胆固醇水平的降低。已报道的研究证实，MHR与糖尿病发生呈正相关，与慢性肾病患者的难治性高血压显著相关[24]。MHR的升高也被认为是糖尿病肾病的新型生物标志物[25]。本研究中T2DM各组患者MHR均高于对照组(P<0.05)。

因此，本研究证实，肥胖和胰岛素抵抗可能参与了T2MD的发生和发展。FBG、2hBG、FCP、FIns、HbA1c和UA增高是T2MD的危险因素。Hcy、MHR、FIB和TSH可以作为T2MD患者早期诊断的指标。