手足口病流行病学特征及免疫预防的研究进展

陆祖添　李　海

手足口病流行病学特征及免疫预防的研究进展

陆祖添1李海2

（1.广西南宁市西乡塘区疾病预防控制中心，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学公共卫生与管理学院，广西 南宁 530200）

手足口病是我国法定丙类传染病，主要感染人群为儿童。手足口病已成为严重威胁我国婴幼儿健康的重大公共卫生问题之一。目前尚未有特效药针对性地治疗手足口病。现有手足口病疫苗（EV71疫苗）虽然能有效预防EV71所致手足口病，但由于不能产生交叉保护抗体，对预防不同肠道病毒引起的手足口病效果甚微。文章对手足口病病原学特点、流行病学特征、临床特点及免疫预防的研究进展作一综述，为手足口病预防控制提供依据。

手足口病；病原学；流行病学特征；临床特点；免疫预防

引言

手足口病（hand-foot-mouth-disease，HFMD）是因肠道病毒感染引起的一种高发于儿童的常见急性传染病[1]。临床表现主要以手、足、口、臀等部位的出疹为特点，易侵犯神经、呼吸和循环系统，严重可导致重症或死亡。手足口病的主要病原体为肠道病毒A组71型与柯萨奇病毒A组16型。手足口病病毒传播速度快，感染能力强，其发病数常位于我国法定丙类传染病前三。手足口病致病病毒类型较多，现有EV71疫苗仅对EV71型手足口病病毒有效，对其他类型的病毒无效，不能产生交叉保护性抗体，且尚未研制出特效药针对性地治疗手足口病，其仍是严重威胁我国婴幼儿健康的重大公共卫生问题之一，同时给社会和家庭带来了沉重的疾病经济负担。本文对手足口病的病原学特点、流行病学特征、临床特点及免疫预防的研究进展作一综述，为手足口病预防控制提供依据。

1 病原学

手足口病于1957年在新西兰被首次报道，1958年首次分离出柯萨奇病毒，次年被正式命名为手足口病。1974年在美国首次发现EV71病毒。随着研究的深入，研究者们发现引发手足口病的肠道病毒有20多种。其中肠道病毒71型（EV71）及柯萨奇病毒A组16型（CA16），是引起手足口病流行的主要病毒。柯萨奇病毒A组其他病毒（CA2、CA4、CA5、CA6、CA10、CA12）、柯萨奇病毒B组病毒（CB2～CB5、CB13等）及埃克病毒（ECHO）亦会导致手足口病。EV71和CA16是引起手足口病流行的主要病原体，此两者常共同或交替流行，易导致病毒重组变异。但据统计，我国手足口病的流行趋势发生了变化，CA10和CA6引起的手足口病呈增多趋势，在部分地区已替代EV71和CA16成为引起手足口病的主要病原体[2]。导致手足口病的各型肠道病毒具有相似的特性，均属于微小核糖核酸病毒科。人肠道病毒属适合在湿热的环境下生存与传播，虽然医用消毒酒精及甲酚磺酸不能将其杀灭，但高锰酸钾、漂白粉等氧化剂可将其灭活。使用甲醛、碘酒或高温56℃以上，亦可将病毒灭活。其对紫外线及干燥环境敏感，在低温环境下可长期保存。虽然肠道病毒具有相似的理化特性，但各型之间无交叉免疫感染后产生的某一型特异性免疫不能阻止其他血清型或亚组的肠道病毒感染[3]。

由于致病病毒的复杂性，目前关于手足口病的致病机制尚未清楚。但有研究结果显示肠道病毒EV71毒力决定簇在基因组中由多个位点共同作用决定，并且复杂的宿主因素如宿主抵抗力水平（身体健康状况）的差异、宿主个人卫生情况、生活环境及宿主常规疫苗接种后体内存在免疫交叉保护反应等对病毒的毒力也有影响[4-6]。由此可见，开展肠道病毒基因组研究对于了解其致病机制具有一定的必要性，并且关注手足口病致病病毒之余，也应注意生活环境卫生状况以及提高个体免疫力。

2　流行病学特征

人是手足口病病毒的唯一宿主，患者、隐性感染者和无症状带毒者均为主要传染源。可经呼吸道、粪—口途径传播，也可因密切接触患者而被传染，亦存在医院交叉感染或口腔器械消毒不到位而导致传播。人群普遍易感手足口病，其在地区、时间、人群中的发生、发展具有一定规律。

2.1　地区分布

我国于1981年在上海发现首例手足口病患者，此后，在各省陆续有病例报道。手足口病于2008年被纳入法定报告的丙类传染病。张钰嘉等[7]进行统计分析后发现，2008年至2018年，中国手足口病的发病率整体呈现出上升的趋势，各省手足口病发病率差异较大，东北、西北、西南地区手足口病发病率较低，而华东、华南地区发病率较高。其中，广东、广西及海南是手足口病高发地区，此三地区平均发病率远远高于全国平均发病率。而黑龙江、青海、吉林、新疆维吾尔自治区等地区手足口病发病率远远低于全国平均发病率。由于肠道病毒常在湿热的环境下生存与传播，因此考虑华东、华南地区气候影响手足口病的发病。而手足口病的发病在城乡之间也表现出差异性，郑毅等[8]经调查研究发现，城乡结合部手足口病的发病概率为23.8%，高于城区（15.7%）及乡镇（18.6%）地区的发病概率。张雨等[9]对发生聚集性手足口病疫情的托幼机构进行地域分析比较，也发现城乡结合部发病率高于城镇，但城镇发病率高于农村。由此可见，手足口病发病存在地区差异，防控手足口病需结合地理环境进行。

2.2　时间分布

手足口病四季均可发生，呈现出明显的流行季节性，夏秋季易流行[10]，发病时间多集中于4—7月，1—3月发病率最低[7]。我国南北方手足口病流行曲线不尽相同，发病高峰均为夏季[11]。但南方地区发病常呈双峰分布特点，发病高峰处于每年4—7月及9—11月[12-15]。而北方地区大多呈单峰分布，发病高峰常处于每年5—8月份[16-20]。推测原因可能与南北气候差异有关。南方气候相对比较湿热，高温持续时间长导致高峰持续时间延长，出现二次高峰现象。相关研究结果表明月平均气温≥22.3℃，月平均相对湿度≥82.37%是手足口病爆发的危险因素[21]。

2.3　人群分布

手足口病人群普遍易感，各地区男女性别比例存在一定差异，但总体上均为男性发病比例高于女性。全国男女比例接近为1.50∶1。南方高于北方，最高的华南地区达到1.64∶1，华中地区最低[22]。5岁以下儿童发病占比最高，占总病例的95%左右，其中3岁以下婴幼儿占80%以上[23]。手足口病发病人群以低龄幼儿为主，考虑的主要原因是该年龄组的儿童抵抗能力低下，从母体获得的抗体随着年龄增长而下降甚至消失，加之接触外界环境机会增大，但自身的细胞及体液免疫机制又尚未发育完善，因而更易受感染。

2.4　我国手足口病发病和死亡趋势

我国2019年手足口病发病数高达191万。广西2019年1月至11月手足口病报告发病数居丙类传染病前三位[24]。李嘉铃等[25]经统计分析发现，自2008年1月至2017年12月我国共报告18183889例手足口病（年平均报告发病率为134.75/10万），共报告死亡3632例（年平均报告死亡率为0.027/10万）。十年间我国手足口病发病率变化趋势较为平稳，但2010—2017年死亡率呈下降趋势。小于20岁组人群中，手足口病年均发病率随年龄增长而逐年降低。各地区间华南、西南、华中、华东地区省份的发病率呈上升趋势，而华北、东北地区省份的发病率呈下降趋势。陈小佳等[22]也发现我国手足口病高发病率地区主要集中在我国的东南部，自西向东和自北向南呈现发病率逐渐增高趋势。

3　临床特点

3.1　临床表现

及时识别并正确治疗，是降低手足口病病死率的关键。根据疾病的发生发展过程，可将手足口病分为5期，依次为出疹期、神经系统受累期、心肺功能衰竭前期、心肺功能衰竭期及恢复期[26]。手足口病具有自限性，绝大多数可在出疹期痊愈。临床上常表现为发热，手、足、口、臀等部位出疹，一般预后良好。但少数病例会进展为重型手足口病，特别是EV71感染患儿，当累及神经及心肺功能时，常表现为神经系统、循环系统的异常反应，其中神经源性肺水肿的患儿病死率较高。

3.2 临床诊断

手足口病的诊断需要结合流行病学史、临床表现及病原学检查。手足口病流行发病前往往存在有直接或间接接触史，具有一定的临床症状，但明确诊断则需结合病原学或血清学检查结果，毛卉[27]经实验检测发现各类型样本中疱疹液检出率最高，其次为肛拭标本，咽拭子检出率最低。

3.3 临床治疗

目前尚未研制出特效药用于治疗手足口病，因此临床上常采取一般治疗及病因治疗。积极控制高热，注意隔离，避免交叉感染，做好口腔和皮肤护理。由于手足口病是因肠道病毒引起，因此抗病毒药物治疗具有一定疗效。且经中医循证发现手足口病属于“温病”范畴，可考虑使用具有清瘟解毒，宣泄肺热功效的中药进行治疗[28-30]。因此，目前手足口病的治疗倾向于中西医联合用药，并且经研究证实，中西医联合用药治疗手足口病疗效理想，能显著降低炎症因子水平，改善机体免疫功能，可显著缩短病程。

4　免疫预防

疫苗接种能够显著降低传染病的发生及传播，是目前防制传染病最根本、最有效的方法。因此，针对手足口病的防控，研制疫苗是重中之重。除已上市的EV71灭活疫苗，目前报道的在研疫苗包括重组疫苗、减毒活疫苗、DNA疫苗、合成肽疫苗等。

4.1　EV71灭活疫苗

EV71疫苗是中国领先研发的创新型疫苗，中国医学科学院医学生物学研究所（昆明所）、北京科兴生物制品有限公司（北京科兴）、国药中生生物技术研究院有限公司（国药中生研究院）三家企业分别先后研发了EV71疫苗[31]。其中昆明所采用人源二倍体细胞（KMB-17）作为生产基质，将筛选出的候选毒株FY-23K-B接种至KMB-17细胞，实验结果显示该疫苗候选株在KMB-17细胞上具有较稳定的生长动力曲线，在不同代次中仍能保持较为良好的遗传稳定性及免疫原性[32]。经III期临床试验检验，EV71灭活疫苗（人二倍体细胞）全程免疫后180 d，疫苗组受试者体内抗体阳性率和抗体GMT仍维持在95.81%和1∶118.0，其能够抵御97.4%的由EV71引起的任何程度手足口病[32]。而北京科兴和国药中生研究院采用的生产基质是Vero细胞基质。EV71灭活疫苗（Vero细胞）的研发过程是经毒种筛选后、将毒种接种至Vero细胞，再经收获、浓缩、纯化、灭活后获得试验性疫苗，测定其免疫原性及候选毒株在Vero细胞中的传代适应性，最终发现087株免疫后诱导的产生的中和抗体水平较高，且可在Vero细胞中适应传代，可获得较高的病毒滴度。因此，选择087株为疫苗生产用毒株。临床试验结果显示，EV71疫苗在免疫后2年内对EV71感染所致手足口样疾病、手足口病的保护率达到95.00%，具有良好的安全性及保护效果[33]。

华瑞珏等[34]经观察研究发现，接种EV71（KMB-17）灭活疫苗后，受试者抗体阳转率均高于免疫接种前，免疫后中和抗体水平明显高于1∶8的抗体阳性阈值。Hu等[35]发现疫苗接种者在接种EV71疫苗第5年血清阳性率仍维持94.34%，几何平均滴度为141.42，仍具有保护作用。刘立立等[36]研究发现宁波市的2016年至2019年疫苗累积接种率逐年升高，EV71病原占比自2017年6月起逐渐降低，并在2018年和2019年一直保持在较低水平，从而推测该市2018年后的EV71病原占比和重症病例占比降低可能与该地区EV71疫苗接种有关。王希峰等[37]经分析发现，经EV71疫苗干预后2～4岁儿童手足口病发病率均由干预前的增长趋势改变为下降趋势。随着EV71疫苗接种率的提高，EV71的相关发病率、重症率逐渐下降，但其他血清型的手足口病逐渐占优势。表明疫苗在一定程度上能够预防手足口病的发生，但由于病毒各型之间无交叉免疫某一型的特异性免疫不能阻止其他肠道病感染，因此，手足口病疫苗的研发仍迫在眉睫。

4.2　重组疫苗

肠道病毒中的VP1蛋白是主要的病毒中和决定因子，直接决定病毒的抗原性，具有与病毒血清型完全对应的遗传多样性及较大的变异性，是疫苗研究的首选[38]。因而有学者考虑应用汉逊酵母表达系统，研制重组EV71 VLP疫苗，且经实验检测此重组疫苗具有较好的免疫原性和保护性效果[39]。

4.3　减毒活疫苗

减毒活疫苗是通过物理、化学或生物方法对微生物的天然毒株进行处理而制成的疫苗，其失去致病性或仅引起亚临床感染，仍保持良好的免疫原性[40]。可以对机体产生较强的免疫作用，但由于其仍属于活病毒，有返祖的可能性[23]。最新研究发现，密码子去优化是一种开发安全稳定的减毒疫苗的新方法[40]，这可以让减毒活疫苗能够更加安全有效地应用于预防手足口病中。

4.4　DNA疫苗

DNA疫苗又称核酸疫苗，其研制是基因工程技术在疫苗研究中的另一重要突破。将一种抗原基因重组到真核表达载体，直接或经包装注入体内表达出相应抗原，诱导机体产生免疫应答。与灭活疫苗相比，DNA疫苗制作简单、成本低廉。但是，其也存在缺陷，例如外源性DNA进入机体后是否会导致癌基因激活或抑癌基因失活；DNA疫苗长期在机体内表达是否会诱导机体产生免疫耐受，从而导致机体免疫力低下[41]。

4.5　合成肽疫苗

合成肽疫苗是通过人工合成病原微生物的保护性多肽或抗原表位，并辅以适当的载体与佐剂而制成的一种新型基因工程疫苗[40]。研究提示，抗ChiEV-A71血清能同时具有针对EV71和CVA16感染的保护作用[42]。研究发现，CVA16抗原表位PEP71能诱导小鼠产生针对同源和异源CVA16菌株的中和抗体，且CVA16的SP70肽的氨基酸排列与PEP71高度重叠，提示了SP70可能同样具有开发通用CVA16疫苗的潜力[43]。合成肽疫苗的优点就是具有较高的特异性、较好的免疫原性和保护性，有望成为未来手足口病疫苗研究的新方向。

5 结束语

综上所述，手足口病仍是危害较为严重的传染病。虽然EV71疫苗能有效降低EV71型手足口病，但其对其他型的肠道病毒以及交叉变异株未能起作用。因此，研制疫苗仍是目前防治手足口病的关键手段。手足口病致病病毒基因位点发生突变可能会导致病毒变异，影响其流行情况及致病性。因此，防控手足口病流行，应考虑结合临床流行病学及分子流行病学的研究，加强病原学监测，关注病原变化及基因变异，监测手足口病主要病原体、导致重型及死亡病例病毒的血清型转变，进而研发多价手足口病疫苗，才能从根本上防控手足口病。同时要做好疫情监测，做好疫情预测、风险评估及宣传教育，及时识别重点地区，及早采取干预措施。目前临床治疗倡导联合用药，中西医联合用药不仅可以降低抗病毒药物的副作用，还可以增强患者机体免疫力。由此可见，研制手足口病疫苗的同时，也需同步研究中药对手足口病的药理作用，这对于预防及治疗手足口病具有重要意义。

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Research Progress on Epidemiological Characteristics and Immune Prevention of Hand-Foot-Mouth Disease

Hand-foot-mouth disease (HFMD) is a legalclass C infectious disease in China. The main infected population is children. HFMD has become one of the major public health problems that seriously threaten the health of infants and young children in China. At present, there is no specific drug to treat HFMD. Existing HFMD vaccine (EV71 vaccine) can effectively prevent HFMD caused by EV71, but has little effect on HFMD caused by different enteroviruses due to its inability to produce cross-protective antibodies. This paper reviews the etiological characteristics, epidemiological characteristics, clinical characteristics and immune prevention of HFMD, so as to provide basis for the prevention and control ofHFMD.

hand-foot-mouth disease; etiology;epidemiological characteristics; clinical features; immune prevention

R18

A

1008-1151(2022)04-0105-04

2022-01-31

陆祖添（1968－），男，广西南宁市西乡塘区疾病预防控制中心副主任医师，研究方向为传染病控制和健康教育等。

李海（1969－），男，广西中医药大学公共卫生与管理学院流行病学教研室教授，博士，研究方向为传染性疾病的预防与控制。