针对肺结核不同治疗策略的研究进展

梁 津

针对肺结核不同治疗策略的研究进展

梁 津

（百色市人民医院，广西 百色 533000）

肺结核病由结核分枝杆菌引起，属于呼吸道传染病，引发呼吸系统甚至全身的疾病，严重可危及生命。近年来因为耐药、吸烟、社会心理压力大等因素影响，肺结核治疗无法取得更进一步的成效，因此文章从肺结核的主要危险因素入手，对近年来肺结核不同的治疗手段进行综述，以期为后续肺结核的治疗提供临床依据和研究思路。

肺结核；治疗策略；研究进展

引言

肺结核是世界卫生组织认定的重大传染病之一，而结核分枝杆菌是其主要的致病菌，在世界卫生组织公布的2012年各国新发肺结核病的病例中，我国肺结核发病人数位居世界第二位[1]，严重危害了我国人民群众的身体健康，严重影响患者的生活质量及社会交往[2]，目前我国肺结核的防治工作目前还面临着诸多新的问题与挑战，因此，寻求适当的防治方法、改善肺结核患者的预后及探讨肺结核新的治疗措施对肺结核患者及社会均有重要的现实意义。近年来，随着现代肺结核防治策略的推行之下，肺结核的防治工作取得极大的进展，肺结核的发病率和死亡率均显著下降，本文就肺结核的治疗策略进展作一综述。

1 主要危险因素

相关研究表明，吸烟、被动吸烟及接触烟尘等生活方式都是肺结核发病的危险因素[3]，在感染过程中，肺泡巨噬细胞是阻挡结核分枝杆菌的第一道防线，可以吞噬吸入的结核分枝杆菌。但是肺泡中的巨噬细胞数量较少，巨噬细胞必须聚集并从其他肺泡移动到感染部位发挥作用。吸烟会增加巨噬细胞的溶酶体碎片，迟滞了巨噬细胞有效迁移到感染部位，导致不能在细菌进入细胞之前将其清除，提高了结核患病率[4]。糖尿病、艾滋病及免疫抑制性疾病等也是结核病发病的危险因素；糖尿病患者容易代谢紊乱及免疫功能低下，从而更容易感染结核菌[5]；免疫抑制性疾病和艾滋病患者的免疫功能低下[6]，容易遭到结核分枝杆菌侵入感染，尤其是艾滋病患者有静脉吸毒、危险性行为者，更容易引起疾病的广泛传播。近年来，多重耐药菌的危害日益凸显，也是肺结核产生重要原因[7]，多重耐药菌在患者机体内，造成多种抗菌药物治疗效果不佳，患者免疫力低下，机体功能抵抗力弱，容易遭到结核分枝杆菌侵入感染，一旦对抗结核药也发生耐药，疾病的病情就难以得到控制，病情就会迁延不治。

2 治疗方法的研究进展

2.1 营养康复

早在人类社会认识结核病之后，结核病的高发病率与死亡率就引起广泛关注，但由于缺乏针对性的药物等治疗手段，故针对结核病的治疗只能转向非药物治疗方面。当时结核病患者营养不良在许多国家都很常见，同时营养不良是感染结核病和死亡的重要危险因素[8]。营养不良在结核病患者中非常普遍，并且与吸收不良有关，后者可能导致较低的药物暴露，这可能导致治疗失败，增加死亡风险，并可能导致获得性耐药。在正常情况下，大多数免疫细胞使用基于葡萄糖的机制来产生能量。因此，患者的营养状况也是影响免疫反应的关键因素。营养不良应根据全球营养不良领导力倡议标准进行评估，并且诊断应得出个性化的治疗计划，包括足够的蛋白质，最好能够结合适当的培训。

其后发现食品补充剂可改善结核病患者的体重和生活质量，并加速化学药物治疗的有益治疗效果[9]。将营养干预纳入结核病控制计划的需求正在增加，对结核病患者的营养状况进行详细评估，有助于预防或改变结核病的许多并发症。在结核病幸存者中，慢性后遗症很常见，这可能导致肺功能进一步下降。对于需要肺部康复的肺功能受损患者而言，治疗结束后应进行其他评估试验。因为最近的研究表明，肺康复对结核病患者具有良好的效果[10]。Singh等[11]让肺结核慢性肺损伤患者接受了为期3周的全面肺康复计划，其中有专门的护士培训（吸入技术和/或有氧治疗规定）。在呼吸治疗师的监督下，通过骑行测力计进行有氧训练。发现这些肺结核慢性肺损伤患者的呼吸不适症状及肺功能都明显改善。

以上研究都证实了营养状态的改善及肺康复的训练对于肺结核患者的治愈及肺功能的改善具有重大作用，在现今治疗手段多元化的时代依旧应该使用并改进。

2.2 手术疗法

对肺结核的手术干预在19世纪就已实行，通过人工气胸促进了肺的塌陷，从而实现了短期的局部改善，但随后却存在危及生命的并发症包括肺炎后脓胸、出血、呼吸衰竭和纵隔移位的情况出现。美国医生约翰·本杰明·墨菲在1889年指出肺结核可以像关节结核一样治疗，提出胸腔成形术，由此人们逐渐转向根治性手术以切除肺部患病部位。随着外科手术和麻醉技术的多方面改善，以及胸外科术后并发症的显著降低[12]，手术治疗肺结核病的应用大大提高。对于肺结核的手术干预主要适应症包括肺结核、纤维空洞性或海绵状肺结核和大咯血，其中肺切除术是最常见的外科手术：肺段、肺叶或双肺叶和联合切除术。大多数接受手术的患者被认为治疗成功[13]。自1990年代广泛应用视频辅助胸腔镜手术技术和自2004年以来广泛应用机器人辅助胸腔镜手术技术，机器人辅助肺叶切除术在标准肺叶切除术与肺结核中证明了疗效和安全性[14]。Marfina等[15]对57例连续接受胸腔手术的多重耐药或广泛耐药的双侧空洞型肺结核患者进行了回顾性研究，发现胸外科手术可以显著改善患者的预后，甚至可以治愈很大一部分双侧空洞多重耐药和广泛耐药肺结核患者。Han等[16]对比经支气管肺结核空洞堵塞术联合药物治疗和单纯药物治疗的空洞型肺结核患者，发现不同时间点观察组间腔闭合病例数、痰标本阴性数量及比例、复发率上均更佳。针对肺结核的手术治疗，相关技术愈加安全和高效，也为药物治疗不佳的严重肺结核病损患者提供了更好的治疗方式。

2.3 化学疗法

真正让肺结核的治疗进入全新时代的是化学药物的发明和临床应用。链霉素是用于治疗结核病的第一种抗生素，于1944年发现，在链霉素治疗之前，结核病的治疗选择仅限于在结核病疗养院进行康复治疗和一系列手术。但早期的药物治疗不是万能药，如链霉素具有毒性副作用，长期治疗中结核菌感染容易产生抗生素耐药性，因此单一疗法长期无效[17]。其后随着利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇的陆续发现和应用，目前这五种药物通常被用于肺结核的一线治疗[18]。利福平对所有结核病人群均具有杀菌作用。异烟肼对细胞外和细胞内生物具有杀菌作用。吡嗪酰胺对细胞内生物具有杀菌作用，并且在酸性pH下效果良好。链霉素对细胞外生物具有杀菌作用。乙胺丁醇缺乏杀菌活性，抑制生长繁殖期的结核分枝杆菌，通常被用于一线治疗，直到确保药物对其他药物的敏感性为止。对于从未接受过结核病治疗的新诊断患者，标准的6个月（26周）“短期疗程”方案是首选治疗方法，建议将直接观察疗法作为治疗的标准。此方案包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇或链霉素的初始（强化阶段）2个月（8周）疗程。强化治疗阶段应继续进行乙胺丁醇或链霉素治疗，直到已知对异烟肼和利福平易感为止。乙胺丁醇是耐受性良好的口服剂，通常是优选的。在初始阶段之后，异烟肼和利福平继续进行另外4个月（18周），此阶段称为连续阶段。

其中利福平的推出预示着结核病短程化疗时代的到来。目前肺结核一线药物的耐药问题越来越突出，因此，新药研发、优化和改进原有化疗方案对于提高肺结核病的治愈率和生存率尤为重要。目前有已批准上市的新药如贝达喹啉、德拉马尼、利奈唑胺外，还有多种新化合物正处于不同的临床试验阶段[19]。从临床已有药物出发，链霉素以外的氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物治疗肺结核已有相关使用，但目前的研究其临床疗效尚不足以在不延长治疗的情况下替代一线药物。过去治疗肺结核的化学药物问世大幅提高肺结核治愈率，缩短肺结核治疗周期，降低肺结核治疗费用及改善肺结核病损的的作用。如今耐药及多重耐药的出现，为解决耐药的研究上，采用研制新药或旧药物新用的方式，不断推动化学药物治疗的进展。

2.4 不住院治疗

在20世纪中期，随着肺结核化学治疗药物的不断涌现及改进及安全、规范性得到确认后，世界卫生组织展开一项随机对照合作，发现对于一般的肺结核患者而言，在基于足量、足疗程的口服化学药物治疗的前提下，不住院肺结核患者也能取得良好的治愈率[20]。随即全世界开启了不住院时代，对减轻个人、家庭及社会负担作用巨大。但不住院易带来治疗依从性、治疗不及时、不规范的问题，同时也无法及时监测，给患者及社会带来危害。因此医护人员需在早期注重宣传防治及医患沟通，通过社会的宣传、患者的教育、家庭的引导及宣教，来建立完善的追踪机制，提高患者对该疾病的认识和治疗依从性[21]。

2.5 直接督导短程化疗策略

WHO推荐的标准化一线抗结核药物方案是由异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素和吡嗪酰胺组成的单一6个月或8个月治疗方案。WHO于1995年在全世界范围内推广直接督导短程化疗策略，除了药物治疗，宣教及治疗过程中的督导尤为重要，实施全面健康教育以提高家庭接触者参与结核病早期发现的能力。Artawan等[22]使用健康信念模型辅以感知耻辱和社会支持，以确定影响参与的因素。在提供健康教育后2个月内，使用结核病登记册测量参与度，并与卫生保健官员进行交叉检查，发现结核病的及早检出率和治疗有效率明显提高。Hu等[23]观察健康教育结合饮食指导对肺结核患者营养指标、免疫水平及生活质量的影响，发现肺结核患者健康教育结合饮食指导可以加深患者对疾病的认识和营养知识，提高治疗依从性，改善营养状况，增强免疫功能，加快痰菌转化，提高治疗效果。

2.6 塌陷疗法

塌陷疗法是手术治疗肺结核病变的方式之一，其特有的治疗方式和疗效对于空洞性肺结核意义重大。

从19世纪末发现结核菌到20世纪50年代化学治疗药物的不断发现，人类社会对于肺结核的治疗取得了重大进展，手术治疗肺结核的应用也开始出现，如早期使用的膈神经麻痹术、人工气胸、人工气腹及胸廓成形术等治疗手段。由于技术手段、适应证及术后并发症等一系列原因，大量曾接受过塌陷疗法的患者，后来出现了与治疗相关的并发症，如化脓性脓胸、胸膜钙化伴支气管胸膜瘘、胸膜钙化伴不可解决的气胸、异物迁移并形成皮下肿物、胸膜外血肿等。因此萎陷疗法一度发展不足，从20世纪末开始，随着麻醉技术、手术器械及技术等取得长足进展，萎陷疗法重新焕发新机[24]。Krasnov等[25]用支气管内瓣膜的安装加快耐多药结核病患者的细菌学转化和腔体闭合，在破坏性肺结核中实现所需的肺组织选择性塌陷，特别是在耐药性和/或HIV合并感染的情况下，导致细菌转化、腔闭合和成功治愈。而Corbetta等[26]也应用支气管内单向瓣膜来治疗空洞性肺结核，以作为药物治疗的辅助手段来诱导肺叶容积减少。用于肺结核后遗症的胸膜外荧光球放置的经典塌陷疗法与长期并发症有关，例如异物迁移。Bertin等[27]创造了一种新的肺结核空洞塌陷疗法，它可以避免这种并发症，使用经皮组织扩张器，减少残留腔的物理和生理后遗症，并减少长期并发症，如迁移。

2.7 治疗性疫苗

目前卡介苗疫苗是唯一获得许可的结核病疫苗，但其保护作用并未扩展到控制成人，同时卡介苗的保护效力随着接种时间的延长而降低，对成人已经几乎无保护作用，因此研发出更有效的新型结核病疫苗成为防治结核病重要的环节[28]。

结核病疫苗根据其组成成分或免疫策略进行分类，分为MTB减毒活疫苗、重组卡介苗、病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗及分枝杆菌灭活疫苗等类型[29]。一般将分枝杆菌灭活疫苗作为治疗型疫苗，包括：母牛分枝杆菌疫苗，针对不同类型结核病化学药物治疗的辅助，有较好的免疫治疗效果；MIP疫苗：MIP疫苗对结核病患者免疫治疗的临床试验，提示了MIP疫苗与常规化疗联用可提高结核病患者治愈率。而Saqib等[30]首次证明了MIP作为卡介苗疫苗的加强剂的潜在应用，以有效预防结核病。这可能是有效控制结核病的非常具有成本效益的策略。复发的结核病患者，临床在治疗效果不佳，印度完成了MIP疫苗用于复治结核病免疫治疗的临床试验，结果显示MIP疫苗组的痰培养阴转率显著高于安慰剂组，提示MIP疫苗对结核分枝杆菌有清除作用[31]。

除了上述已用于临床的新型治疗性结核病疫苗外，大量的新型治疗性疫苗也在试验中。由结核分枝杆菌蛋白库多种蛋白融合而成的疫苗，被命名为GI-19007，以结核病豚鼠为模型，发现与接种重组卡介苗的豚鼠相比，用GI-19007疫苗进行治疗性疫苗接种不仅提高了存活率，还显著限制了结核菌在肺部内外的传播，尽管这种保护作用在结核菌感染后约400天逐渐消失，因此GI-19007疫苗有可能用于改善肺部损伤以及受感染个体的化疗方案[32]。

耐多药结核分枝杆菌是世界上的一个大问题。一种新型结核病治疗疫苗由表达分枝杆菌热休克蛋白65和IL-12的DNA疫苗，由日本血凝病毒包膜递送。将结核分枝杆菌、耐多药结核菌或极耐药结核菌静脉注射到小鼠中，并用此疫苗治疗3次。发现感染结核病的老鼠的体重增加了，且提高了红细胞沉降率和增强了免疫反应[33]。该疫苗在鼠模型中对耐多药结核病和广泛耐药结核病提供了显著的保护功效和强大的治疗功效。此外，该疫苗延长感染结核病的猴子的存活时间，并增强免疫反应的治疗功效[34]。

3 结束语

综上所述，经过医学的飞速发展，肺结核预防和治疗的手段非常丰富，但完成消除肺结核的目标还有一段距离，同时我国虽然在肺结核防治方面取得了很大成就，但仍然属于结核病的大国，严重危害人民群众的健康和生活，因此肺结核的防治仍至关重要，需要国家、社会和人民群众的共同努力。

[1]Word Health Organization. Global Tuberculosis Report 2012[R]. Geneva: Word Health Organization, 2012.

[2] 李兰娟，任红. 传染病学高级教程[M]. 北京: 人民军医出版社，2015.

[3] 靳成娟，杜建，杨怀盛，等. 中国人群肺结核发病危险因素的荟萃分析[J]. 军事医学，2014，38(5): 355-361.

[4] Wang E Y, Arrazola R A, Mathema B, et al. The impact of smoking on tuberculosis treatment outcomes: a meta-analysis[J]. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2020, 24(2): 170-175.

[5] 陈红光，刘民. 糖尿病对肺结核疫情影响的流行病学研究进展[J]. 中国预防医学杂志，2012，13(5): 387-390.

[6] 廖庆华，钟球，周琳，等. 艾滋病病毒感染者中肺结核的患病情况分析[J]. 广东医学，2010，31(15): 1926-1927.

[7] 李卫彬，马丽萍，李新旭，等. 耐多药肺结核患者治疗结果及其影响因素调查[J]. 临床肺科杂志，2012，17(10): 1831-1834.

[8] Islam Q S, Ahmed S M, Islam M A, et al. Beyond drugs: tuberculosis patients in Bangladesh need nutritional support during convalescence[J]. Public Health Action, 2013, 3(2): 136-140.

[9] Armijos R X, Weigel M M, Chacon R, et al. Adjunctive micro-nutrient supplementation for pulmonary tuberculosis[J]. Salud Pública de México, 2010, 52: 185-189.

[10] Akkerman O W, Ter Beek L, Centis R, et al. Rehabilitation, optimized nutritional care, and boosting host internal milieu to improve long-term treatment outcomes in tuberculosis patients[J]. International Journal of Infectious Diseases, 2020, 92: S10-S14.

[11] Singh S K, Naaraayan A, Acharya P, et al. Pulmonary rehabilitation in patients with chronic lung impairment from pulmonary tuberculosis[J]. Cureus, 2018, 10(11): e3664.

[12] Dewan R K, Pezzella A T. Surgical aspects of pulmonary tuberculosis: an update[J]. Asian Cardiovascular and Thoracic Annals, 2016, 24(8): 835-846.

[13] Riskiyev A, Ciobanu A, Hovhannesyan A, et al. Characteristics and treatment outcomes of patients with tuberculosis receiving adjunctive surgery in Uzbekistan[J]. International Journal of Environmental Research and Public Health, 2021, 18(12): 6541.

[14] Yablonskii P, Kudriashov G, Vasilev I, et al. Robot-assisted surgery in complex treatment of the pulmonary tuberculosis[J]. Journal of Vascular Surgery, 2017, 3: 18.

[15] Marfina G Y, Vladimirov K B, Avetisian A O, et al. Bilateral cavitary multidrug- or extensively drug-resistant tuberculosis: role of surgery[J]. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 2018, 53(3): 618-624.

[16] Han J, Yuan L, Li J, et al. Transbronchial tuberculosis cavity plugging therapy for pulmonary tuberculosis[J]. Journal of International Medical Research, 2021, 49(8): 35889.

[17] Zwick E D, Pepperell C S. Tuberculosis sanatorium treatment at the advent of the chemotherapy era[J]. BMC Infectious Diseases, 2020, 20(1): 831.

[18] Dobbs T E, Webb R M. Chemotherapy of tuberculosis[J]. Microbiology Spectrum, 2017, 5(2): 40.

[19] Liu S S, Wang L Z, Tang S J. Advances in chemotherapy of multidrug-resistant and rifampicin-resistant tuberculosis[J]. Chinese Journal of tuberculosis and respiration, 2020, 43(4): 371-375.

[20] 裘星凤. 肺结核治疗研究进展[J]. 世界最新医学信息文摘，2017，17(80): 153.

[21] Mori R, Gokan Y, Ishihara T. Public health nurse support at initial community DOTS meetings with non-hospitalized tuberculosis patients--comparison of patients who did and did not complete treatment[J]. Kekkaku, 2013, 88(11): 739-747.

[22] Putra A E, Dewi P, Probandari A N, et al. The implementation of comprehensive health education to improve household contacts' participation in early detection of tuberculosis[J]. Health Education and Behavior, 2021, 8: 1829.

[23] Hu B, Ren G, Zhao L. Effect of health education combined with dietary guidance on nutritional indicator, immune level, and quality of life of patients with pulmonary tuberculosis[J]. Computational and Mathematical Methods in Medicine, 2021, 2021: 9463577.

[24] Weissberg D, Weissberg D. Late complications of collapse therapy for pulmonary tuberculosis[J]. Chest, 2001, 120(3): 847-851.

[25] Krasnov D V, Skluev S V, Petrova Y K, et al. Modern collapse therapy for pulmonary tuberculosis[J]. Thoracic Surgery Clinics, 2019, 29(1): 47-58.

[26] Corbetta L, Tofani A, Montinaro F, et al. Lobar collapse therapy using endobronchial valves as a new complementary approach to treat cavities in multidrug-resistant tuberculosis and difficult-to-treat tuberculosis: a case series[J]. Respiration, 2016, 92(5): 316-328.

[27] Bertin F, Labrousse L, Gazaille V, et al. New modality of collapse therapy for pulmonary tuberculosis sequels: tissue expander[J]. Annals of Thoracic Surgery, 2007, 84(3): 1023-1025.

[28] 林晶晶，刘旭晖，卢水华. 结核病疫苗的临床试验进展[J]. 中华传染病杂志，2020，38(7): 455-459.

[29] 卢锦标，赵爱华，王国治，等. 结核病新疫苗临床研究进展[J]. 中华结核和呼吸杂志，2019(10): 783-790.

[30] Saqib M, Khatri R, Singh B, et al. Mycobacterium indicus pranii as a booster vaccine enhances BCG induced immunity and confers higher protection in animal models of tuberculosis[J]. Tuberculosis, 2016, 101: 164-173.

[31] Sharma S K, Katoch K, Sarin R, et al. Efficacy and safety of mycobacterium indicus pranii as an adjunct therapy in Category II pulmonary tuberculosis in a randomized trial[J]. Scientific Reports, 2017, 7(1): 3354.

[32] King T H, Shanley C A, Guo Z, et al. GI-19007, a novel saccharomyces cerevisiae-based therapeutic vaccine against tuberculosis[J]. Clinical and Vaccine Immunology, 2017, 24(12): e00245-e00247.

[33] Okada M, Kita Y, Nakajima T, et al.Novel therapeutic vaccine: granulysin and new DNA vaccine against tuberculosis[J]. Human Vaccines and Immunotherapeutics, 2011, 7: 60-67.

[34] Okada M, Kita Y, Hashimoto S, et al.Preclinical study and clinical trial of a novel therapeutic vaccine against multi-drug resistant tuberculosis[J]. Human Vaccines and Immunotherapeutics, 2017, 13(2): 298-305.

Research Progress on Different Treatment Strategies for Pulmonary Tuberculosis

Pulmonary tuberculosis is caused by mycobacterium tuberculosis, which is a respiratory infectious disease, which causes diseases of the respiratory system and even the whole body. It can be serious and life-threatening. In recent years, due to factors such as drug resistance, smoking, and high social and psychological pressure, tuberculosis treatment has not achieved further results. Therefore, this paper reviews the different treatment methods of pulmonary tuberculosis in recent years from the main risk factors of pulmonary tuberculosis, in order to provide clinical basis and research ideas for the subsequent treatment of pulmonary tuberculosis.

pulmonary tuberculosis; treatment strategy; research progress

R52

A

1008-1151(2022)04-0090-04

2022-01-19

广西壮族自治区百色市科学技术局2020年科学研究与技术开发计划《尿激酶联合地塞米松胸腔给药治疗结核性包裹性胸腔积液的临床研究》（百科20202810）。

梁津（1978－），女，百色市人民医院副主任医师，研究方向为西医治疗结核性胸腔积液的防治研究。