心肝综合征研究进展探讨

2022-03-24王国林袁文君

中国老年保健医学 2022年4期

王国林袁文君

作者单位：兰州市第一人民医院 730000

心力衰竭是临床常见的复杂综合征，心衰患者血流动力异常时，最容易影响到肝脏和肾脏这两个脏器。目前对心力衰竭引起的肾损害研究较多[1]，而对心力衰竭引起的肝功能异常的研究还不是很多。对于心力衰竭合并的肝功能异常，目前学术界提出一个较新的概念——心肝综合征(cardiohepatic syndrome，CHS)。越来越多的证据表明急性和慢性心力衰竭出现时，肝脏特异性标记物出现异常，这些病理损害多不是肝脏原发疾病的损害，而主要是心衰引起肝脏缺血及淤血对其产生的损害[2]。本文中笔者就肝心综合征发病机制、临床特点、诊断以及评分、预后等方面重点探讨。

1.发病机制

1.1 缺血性肝损害在机体正常工作时，心脏本就对肝小叶中央的肝细胞供血及供氧量较低，在出现心力衰竭时，血氧饱和度的下降更加重了肝细胞的缺血缺氧状态，而肝细胞对缺血缺氧又反应敏感，故肝细胞会迅速坏死。心力衰竭时因缺血引起的肝损伤在临床广泛存在，心源性休克患者中约有22%存在缺血性肝受损[3]，急性心源性肝损伤患者中有39%～70%既往存在慢性心力衰竭的病史[4]。心力衰竭时心脏不能为肝脏提供足够的血供，导致肝脏细胞因缺血缺氧而出现坏死，肝细胞在溶解破坏的过程中会释放转氨酶，引起胆汁的淤积，表现为肝酶升高、缺血性肝炎、肝纤维化以及肝硬化等[5]。心力衰竭患者并发肝功能损害时，心衰严重程度随着心功能分级的升高，肝功能不全的发生率也在逐步升高，肝脏损害主要表现为肝功能异常、肝脏酶学增高[6]。此外缺血性肝损害还存在另一个原因，即肝细胞在经历一段时间的缺血后恢复血供时，肝细胞会出现再次损伤，这多是因为肝细胞再次供血时激发肝细胞线粒体产生大量活性氧，首先引起肝细胞线粒体损伤，继而诱发免疫炎症反应引起肝细胞的损伤[7]。

1.2 淤血性肝损害慢性心力衰竭时，心排血量减少，体循环处于充血状态，中心静脉压升高，肝静脉回流受阻，肝动脉血流量减少，二者导致肝脏血氧饱和度降低，肝细胞处于缺血缺氧状态。此外，由于肝静脉回流受阻，肝窦淤血扩张，长期处于充血状态，甚至出现肝窦出血。这些因素最终形成淤血性肝功能损害[8]，表现为肝细胞坏死和蛋白流出。缺氧及坏死均可刺激胶原增生，发生纤维化，相邻小叶的纤维素彼此联结，形成中心至中心的纤维隔，即淤血性肝硬化。肝细胞摄取与转运功能失常及小胆管排泄障碍，从而导致胆汁淤积，出现毛细胆管损伤，淤血性肝损害在肝功能异常主要表现为白蛋白降低、总胆红素升高[9，10]。

2.临床特点

2.1 转氨酶异常急性心力衰竭患者中有30%～50%的患者转氨酶升高，其增高程度与心力衰竭程度正相关，多在心力衰竭最严重的1～2天最高，以后随着心力衰竭纠正，多在3～10天内下降直至正常[11]。转氨酶普遍存在于人体的心、脑、肝、肾等脏器，其在肝细胞中以丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶为主，当肝细胞膜破裂时，就会释放丙氨酸氨基转移酶及天冬氨酸氨基转移酶，血清中二者指标明显升高，因此以上两种酶是反映肝细胞损伤的重要标志[12]。研究表明，急性心源性肝损害患者肝功能损害突出，经原发病治疗后多数迅速好转，1周后丙氨酸氨基转移酶(ALT)由高峰期的(2981±979)U/L降为(659±870)U/L，AST由高峰期的(2743±967)U/L降为(706±830)U/L[13]。缺血性肝受损患者以谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高为主，淤血性肝损伤患者以谷氨酰氨基转移酶升高为主[14]。转氨酶增高的程度与心衰的严重度、肝细胞损伤程度正相关[15]，因此，对于心力衰竭患者需要早期、全程将转氨酶监测纳入临床评估之中。

2.2 胆汁淤积指标异常不同于缺血性肝损害以心排量下降、灌注不足和转氨酶的升高为特征，淤血性肝损害以中心静脉压的升高和胆红素的升高为特征，肝脏长期淤血，肝细胞摄取与转运功能出现异常，小胆管排泄胆汁功能异常，淤血损伤毛细胆管，与胆汁淤积相关指标均出现异常。也有研究表明，充血性心力衰竭患者胆红素的增高主要是肝内胆管被胆汁淤积物阻塞,胆管内压力增高,胆红素排泄出现障碍,引起胆红素增高，另一方也可能由于肺梗死后出现溶血导致胆红素升高。施雄飞等[16]等研究表明缺血性肝损伤患者以谷草转氨酶、谷丙转氨酶、白蛋白升高为主,淤血性肝损害患者以直接胆红素、间接胆红素升高为主。既往研究发现，充血性心力衰竭患者中1/3有胆红素增高，其中约有5%出现黄疸，约3/4患者在心衰得到纠正3～7天胆红素逐渐下降。

2.3 肝脏合成功能异常总蛋白(TP)检测主要是检测肝功能合成功能的试验，反映肝脏的储备能力，为白蛋白和球蛋白之和，其中白蛋白是由肝实质细胞合成，心力衰竭时中心静脉压升高，肝脏静脉回流受阻，引起肝窦淤血扩张，肝窦长期淤血引起肝细胞坏死，导致白蛋白流出。约半数心力衰竭患者有球蛋白升高，约1/3患者有白蛋白降低。研究表明，肝脏合成减少、血管通透性增加以及肾脏的丢失可能是心衰患者低白蛋白血症的主要病理生理机制[17]。另有研究表明，心力衰竭时出现低蛋白血症，可能与肝内白蛋白合成减低、胃肠道充血降低了对白蛋白吸收以及食物摄入减少相关。大多数心力衰竭患者人血白蛋白减低程度一般不是太显著。缺血性肝受损患者以谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高为主，淤血性肝损伤患者以谷氨酰氨基转移酶、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素升高和白蛋白降低为主。

3.诊断与鉴别诊断

3.1 缺血性肝损害心力衰竭为原发病，先于缺血性肝炎出现，心力衰竭出现3天左右转氨酶明显升高，在心衰未得到纠正前持续高于正常值，随着心衰纠正转氨酶逐渐恢复正常，并且转氨酶升高与心力衰竭的严重程度正相关。组织病理学观察缺血性肝损害以肝小叶中央细胞坏死为主，不同于病毒性肝炎的病理性表现，不伴或少有炎细胞浸润。诊断时需排除病毒性肝炎病毒感染的血清学标记物，并排除毒素和化学物所致的肝损害。在鉴别诊断时，主要和病毒性肝炎相鉴别，二者在临床上具有很多相似性，但缺血性肝损伤患者ALT、AST常于心衰出现后1～3天内迅速升高，心衰得到纠正后5～10天内迅速恢复正常[18]，而病毒性肝炎则变化较慢，并且和心衰发生没有正相关关系，缺血性肝损害患者乳酸脱氢酶明显升高，而病毒性肝炎患者的乳酸脱氢酶轻度升高或不升高。此外可通过肝穿活检的病理性表现来鉴别，缺血性肝损害典型组织病理学特点是小叶中央静脉低氧区坏死，缺血时间越长，坏死程度越明显，缺血后期坏死区域向外周扩散。

3.2 淤血性肝损伤有半年以上慢性充血性心力衰竭的病史，可有颈静脉怒张、肝脏大、触痛等体征特点，转氨酶、胆汁淤积物及白蛋白指标异常，以谷氨酰氨基转移酶、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素升高和白蛋白降低为主要实验室异常指标[19]，这些指标在心力衰竭纠正后可迅速改善。肝穿刺活检组织检查有助于确诊，淤血性肝损伤表现为肝中央静脉扩张，肝窦充血，严重者出现肝窦出血，部分小叶中央肝细胞坏死，发生纤维化，形成肝细胞再生结节。

此外，近年对诊断该病的各种辅助检查手段研究逐渐增多，彩色多普勒及频谱多普勒检查中，布加综合征可见下腔静脉和肝静脉阻塞，充血性心力衰竭所致淤血肝从肝静脉至右心房之间无梗阻，伴有双侧静脉扩张，同时可检查出心脏病变，利于鉴别布加综合征和淤血性肝损害[20]。通过肝静脉多普勒血流频谱的观测，发现充血性心衰患者门静脉血流频谱波动增加，血流速度减慢。充血性心力衰竭患者、心功能Ⅲ级及Ⅳ级患者在纠正心衰后，肝静脉内径与门静脉内径逐渐减小，静脉血流速度增加，门静脉血流频谱波动减少[21]。肝脏局部的异常灌装，提示肝脏局部动脉血流的重新分配，因此肝脏多层螺旋CT增强扫描动脉期出现的下腔静脉逆流征象和肝脏异常灌注常提示心源性疾病右心压力增高所致肝脏淤血可能[22]。超声瞬时弹性成像是在超声诊断基础上的一种非侵入性成像技术，用于建立定量评估软组织硬度，可用于评估肝脏硬度和反映右房压力。肝硬度是评估全身容量状态和预测心力衰竭严重程度的有效指标，且用于预后评估[23]。

4.评分及预后

目前主要靠转氨酶、胆红素、白蛋白等指标评估肝功能受损程度，如于胜波[24]等研究发现心力衰竭时以胆红素、谷氨酰转移酶转氨酶、谷丙转氨酶升高最为常见，而出现仅谷丙转氨酶异常不多见，得出胆红素升高、白蛋白降低和总胆红素升高是心衰总死亡率增加的独立危险因素。朱绍杰[25]通过对100例心衰患者(包含肝功能异常者67例)观察发现，随着心衰加重,肝功能损害也随之加重，其中谷丙转氨酶增高和胆红素增高显示预后更差。但这些指标在评估心衰患者预后方面存在较大差异，这就需要一种包含综合指标的评分系统来全面反映心衰出现时的肝功能评估，进行评分及对预后评判。

4.1 Child-Turcotte-Pugh评分 Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分依据胆红素、白蛋白、凝血酶原时间、腹水程度以及肝性脑病进行评分，已在临床上广泛应用于评估肝功能受损情况[26]，但在心肝综合征的预后评估中还处于探索阶段[27]。赵雪梅[28]等研究1180例因心衰住院的患者，根据患者入院时肝功能情况进行CTP评分并按照CTP评分由小到大将患者分组进行为期1年的观察，最终认为CTP评分可以作为住院心衰患者死亡风险的一个独立评判指标，其数据变化可用于评估患者的病情轻重、治疗效果、肝功能损害程度，早期评判心肝综合征患者的预后。

4.2 肝脏纤维化程度评分研究发现，急性心衰引起肝中央静脉周围的肝细胞坏死，慢性心衰中央静脉周围也会出现不同程度纤维化,最终引起心源性肝硬化，其中淤血性肝损害多会出现肝纤维化，甚至肝硬化。因此，早期应用肝纤维化评分体系对心衰患者进行风险评估具有一定的临床价值[29，30]。张琦[31]等对582例心力衰竭患者开展为期6年的观察，通过比较Fibrosis-4指数和非酒精性脂肪肝纤维化两种评分体系，得出Fibrosis-4指数和肝脏纤维化程度评分两种肝脏纤维化程度的评分可以作为住院心力衰竭患者风险评估工具的结论，指出两种评分越高提示患者肝脏纤维化程度越重，肝硬度越高，心力衰竭患者临床预后越差。其中Fibrosis-4指数主要由年龄、AST、ALT和血小板等指标计算得出，肝脏纤维化程度评分主要由年龄、体重指数、转氨酶指数、血小板、白蛋白、血糖来计算评估，相较于Fibrosis-4指数，该评分体系更全面系统，具有更广泛的临床意义。