血清载脂蛋白C3与心血管疾病

毕文丽 艾比班木·艾则孜 马依彤

载脂蛋白C3（APOC3）于1969 年由Brown等[1]首次发现并报道，是1 种含有79 个氨基酸残基的糖蛋白[2]，其基因位于第11 号染色体长臂，有4 个外显子和3 个内含子。研究发现，APOC3 的C 端是其发挥生理功能的主要区域，APOC3 通过抑制脂蛋白脂肪酶（LPL），抑制肝脏对富含三酰甘油（TG）的脂蛋白（TRL）的水解，以及减少肝脏对TRL 代谢残余物的摄取，使血浆TG 水平升高[3]。

APOC3基因功能丧失或突变与TG 水平显著降低以及冠状动脉钙化减少有关，缺乏APOC3 的个体不仅TRL 水平较低，并且对TG 具有高效的脂解作用。血脂紊乱是公认的心血管疾病的危险因素，因此，APOC3 是降低心血管风险的潜在目标[4]。

1 APOC3与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（AS）是由包括低密度脂蛋白（LDL）在内的脂蛋白在内皮下积聚引发的脂质蓄积性疾病[5]。脂质蓄积在大中型动脉内皮下内膜层中，导致管腔显著狭窄，从而限制血流并导致严重的组织缺氧。

APOC3 主要存在于TRL 中，而TRL 代谢的决定因素是内皮LPL[6]。LPL 是TG 分解为甘油和游离脂肪酸反应的限速酶，而APOC3 是LPL 的关键抑制剂[7]。当APOC3基因受到各种因素导致表达水平上调时，对LPL 的抑制作用增强，血浆TG水平升高。1 项动物实验将兔APOC3基因敲除后给予正常饮食或高胆固醇饮食，喂食一段时间后发现，正常饮食的APOC3基因敲除兔的TG 水平显著低于野生型兔，而总胆固醇（TC）和高密度脂蛋白（HDL）水平无明显变化；高胆固醇饮食的APOC3基因敲除兔的TG 和TC 水平持续显著低于野生型兔，说明APOC3基因缺乏会降低高TC 饮食诱导的高胆固醇血症[8]。

APOC3 可增加LDL 与动脉壁蛋白多糖的亲和力[9]，促进动脉壁中LDL 的致AS 作用。研究发现LDL 在内皮下聚积后，会被包括鞘磷脂酶（SMase）在内多种酶修饰，这种修饰进一步促进了LDL 的融合和聚集，以及花生四烯酸（AA）等促炎代谢物的释放[10]。

2 APOC3与心血管疾病

APOC3基因突变可降低血浆TG，具有心血管保护作用[11-12]。Lee 等[13]开展普伐他汀用于 LDL水平持续升高患者心血管疫病二级预防的随机安慰剂对照试验，发现APOC3 是较血浆TG 更好的预测心血管疾病的指标。2014 年2 项具有重要意义的研究为APOC3 降低心血管疾病风险提供了具体证据。研究以APOC3基因杂合子功能丧失的变异携带者作为研究对象，结果发现，与非基因携带者相比，携带者的血浆TG 水平降低了约 40%，并且这种脂质水平的降低与心血管疾病风险显著降低（约 40%）相关。由此推测，血浆APOC3 水平显著降低时，血浆TG 水平也较低，心血管疾病发生风险也减少，即血浆APOC3 水平每降低1 mg/dL，罹患心血管疾病的风险降低4%[4,14]。

Pollin 等[15]首次发现美国德裔移民兰开斯特阿米什人是富含APOC3基因无义突变的人群，他们的血清APOC3水平较正常人降低 40%～50%，空腹和餐后TG 也降低。这种APOC3基因变异体在普通人群中比例较低（约为0.08%），但是在381 名长寿的犹太人群中比例较高（约为0.23%）[16]。Olkkonen 等[17]分析了APOC3 蛋白的作用，发现APOC3 可以调节TRL 及其脂解残留物的代谢，从而起心血管保护作用。

使APOC3 功能丧失成为控制血脂异常和降低心血管疾病风险的新的、潜在的有效治疗方法[18]。目前临床应用较广的他汀类药物、贝特类药物虽然在一定程度上可降低APOC3 和TG 水平，但是基于APOC3、高TG 以及心血管疾病之间的关联，APOC3 被认为可能成为治疗的关键性目标[19]。

3 APOC3与其他疾病

体外实验表明，所有血浆脂蛋白都可刺激凝血级联反应，凝血过程需通过与脂质结合加速级联反应[20]。研究发现APOC3 血浆水平与凝血因子Ⅱ和凝血因子Ⅴ的活性相关，还与激活的凝血因子Ⅹ生成增加有关[21]。循环中APOC3 水平升高时凝血因子活性增加，进而增强凝血级联反应，在静脉血栓栓塞中起重要作用[22]。

分泌胰岛素的胰岛β 细胞的破坏或功能障碍是糖尿病发病的核心机制。有研究指出，APOC3水平增加使L 型电压门控钙通道过度激活，导致钙进入β 细胞内，使磷酸根沉淀，三磷酸腺苷（ATP）减少，β 细胞功能受损。Altomonte 等[23]对肝细胞进行培养，发现Forkhead Box 1（Foxo1）可作用于人类APOC3启动子中特定的区域。Foxo1 是可上调APOC3表达的核转录因子，胰岛素可以增强Foxo1 的磷酸化和核排斥，从而下调APOC3的表达，在胰岛素缺乏或胰岛素抵抗状态下，肝脏Foxo1表达失调，可观察到APOC3表达升高。胰岛素缺乏和抵抗与APOC3 相互作用，从而促进糖尿病的发展。

4 APOC3基因靶向治疗

他汀类药物是所有高脂血症患者的首选药物[24]，贝特类药物是TG 降低剂，但是它们降低APOC3 的作用均有限，且都存在不同程度的不良反应，如贝特类药物可能对肝脏和肾脏功能有不良影响[25]。

反义寡核苷酸（ASO）是由大约20 个核苷酸组成的单链脱氧核糖寡核苷酸，于1978 年首次在体外应用，可与互补的mRNA 靶标进行配对，通过触发核糖核酸酶H 介导的RNA 切割或抑制翻译来阻止基因表达。通过皮下注射方式给药，ASO 可迅速分布全身[26]。Graham 等[27]在代谢功能障碍和血脂异常的啮齿动物以及非人灵长类动物模型中发现，ASO 可阻止APOC3基因表达，ASO 治疗后6 周循环APOC3 和血浆TG 水平均降低。