人表皮生长因子受体2阳性胃癌治疗进展

2022-03-24伍晓倩葛郁平公小蕾白春梅

中国医学科学院学报 2022年5期

伍晓倩，葛郁平，公小蕾，刘源，白春梅

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院肿瘤内科，北京 100730

胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤。世界卫生组织2020年的数据显示胃癌新发病率为14/10万，在所有癌症中占比5.6%，是世界第五大常见恶性肿瘤，第四大肿瘤相关死亡原因，仅次于肺癌、结直肠癌和肝癌[1]。中国是世界胃癌发病率最高的国家，2019年男性和女性胃癌的年龄标化发病率分别为47.4/10万和15.8/10万[2]，5年生存率仅为27.4%[3]。人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)是人表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，ErbB)家族中的一员，也被称为ErbB-2，在调节正常细胞生长、肿瘤细胞的增殖和转移中起关键作用。HER2阳性胃癌是一种特殊类型胃腺癌。HER2阳性标准为肿瘤细胞HER2免疫组织化学染色(immunohistochemistry，IHC)呈3+或荧光原位杂交(fluorescenceinsituhybridization，FISH)阳性。

为了筛选HER2阳性胃癌患者，2016年中国《胃癌HER2检测指南》建议胃癌病理诊断必须进行HER2检测，并且对新辅助治疗后的病灶和复发或转移病灶重新进行HER2检测[4]。胃癌中HER2阳性的检出率在17%～20%之间，与组织病理类型、病灶位置和患者性别有关[5]。中国胃癌HER2多中心检测结果显示在40 842例胃腺癌患者中实际HER2阳性率为8.8%[6]。肠型、中高分化、胃食管连接部(esophagogastric junction，EGJ)腺癌较弥散型、低分化、非EGJ癌更易检出HER2阳性[7-8]。研究发现HER2阳性胃癌患者中Lauren分型不足以成为判断预后的独立因素[9]。HER2过表达与胃癌预后的关系尚有争议[10-11]。

近10年随着靶向治疗和免疫治疗研究的深入，新药不断涌现，针对HER2阳性胃癌患者的治疗也在不断变化中，及时总结新进展，对指导临床实践是非常重要的。

治疗现状与研究进展

HER2阳性晚期胃癌一线治疗中国的晚期胃癌具有占比高，在青年人群、男性患者、胃窦部多见等特点[12]。流行病学数据显示胃癌晚期患者中位总生存期(overall survival，OS)为5个月，5年生存率仅为3.17%，在中国约有30%的胃癌患者诊断时即为晚期转移性胃癌[13]。

曲妥珠单抗(trastuzumab，Tmab)：ToGAⅢ期临床试验中纳入594例HER2阳性胃癌患者，其中97%发生远处转移，3%为局部不可切除进展期。该研究目的是探讨Tmab联合化疗一线治疗晚期胃癌的疗效。结果发现Tmab联合化疗组(顺铂和卡培他滨/氟尿嘧啶)和单纯化疗组患者的肿瘤总应答率(overall response rate，ORR)分别为47%和35%(P=0.001 75)，中位OS提升2.7个月(13.8个月比11.1个月)，Ⅲ级以上不良反应主要为中性粒细胞减少、腹泻和呕吐，与化疗组没有显著差异[14]。ToGA研究开启了胃癌靶向治疗时代，Tmab联合化疗成为晚期HER2阳性胃癌的标准一线治疗。

ToGA试验中的化疗方案为顺铂和氟尿嘧啶/卡培他滨，目前发现奥沙利铂取代顺铂能更有效地改善患者预后。一项研究包含557例局部不可切除、发生转移或复发的HER2阳性胃癌或EGJ癌患者，针对Tmab联合9种不同化疗方案进行荟萃分析，结果显示在双药化疗方案中，患者接受Tmab联合奥沙利铂和卡培他滨/氟尿嘧啶治疗方案比ToGA方案的OS更长(20.7个月比16.0个月，P<0.05)，发生Ⅲ/Ⅳ级中性粒细胞减少症、腹泻、呕吐减少，而神经病变增加(54%比16%)。在亚洲S-1(替加氟/吉莫嘧啶/奥替拉西)常取代氟尿嘧啶/卡培他滨作为标准治疗，该项荟萃分析中发现顺铂联合S-1与ToGA研究化疗方案比较非劣效，OS分别为16.1个月和16.0个月[15]。

日本一项多中心Ⅱ期临床研究探讨Tmab联合S-1和奥沙利铂的有效性和安全性，纳入75例晚期HER2阳性胃癌患者，其中88%存在局部不可切除病灶，12%为复发。奥沙利铂联合Tmab相较既往日本群体中ToGA方案、顺铂联合S-1方案，ORR分别为71%，64%、68%，无进展生存时间(progression-free survival，PFS)分别为8.8、6.2、7.8个月，OS分别为18.1、17.7、16.0个月；Ⅲ/Ⅳ级不良反应主要是中性粒细胞减少(10.7%)、周围神经感觉障碍(16.0%)和贫血(6.7%)[16]。该研究结果为奥沙利铂方案的疗效提供了一定临床证据，但是由于该试验是单臂非随机对照试验，证据级别不高。

帕妥珠单抗(pertuzumab)：继Tmab之后，许多以HER2为靶点的单克隆抗体药物被用于HER2阳性胃癌研究。帕妥珠单抗是针对HER2蛋白胞外Ⅱ型结构域的重组人源化单抗，与Tmab联用时可能通过对HER2/3轴的双重阻断发挥协同作用[17]。为了探究帕妥珠单抗联合Tmab和化疗在晚期胃癌和EGJ癌中的疗效，JACOB Ⅲ期试验纳入780例发生转移的晚期HER2阳性胃癌或EGJ癌患者，1∶1比例随机分入帕妥珠单抗组(帕妥珠单抗、Tmab联合化疗)和对照组(安慰剂、Tmab联合化疗)，接受周期治疗。结果显示尽管帕妥珠单抗组较对照组的PFS和ORR存在显著差异(8.5个月比7.0个月；56.7% 比48.3%，P<0.05)，但生存期却没有得到显著改善，两组中位OS分别为17.5和14.2个月(P=0.057)[18]。所以帕妥珠单抗未获批HER2阳性胃癌为其治疗的适应证。

免疫检查点抑制剂：帕博丽珠单抗(pembrolizumab)是针对程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1，PD-1)的单克隆抗体，是一种免疫检查点抑制剂[19]。2021年6月ASCO会议报道了Keynote811初步研究结果。Keynote811是一项国际多中心随机对照Ⅲ期研究，总共纳入692例未经治疗的局部进展或发生转移的HER2阳性胃癌或EGJ癌患者，随机接受帕博丽珠单抗或安慰剂联合一线治疗方案(Tmab联合顺铂/氟尿嘧啶或卡培他滨/奥沙利铂)，对最初入组的264例患者进行疗效分析，结果显示帕博丽珠单抗组和对照组的ORR分别为74%和52%(P<0.0001，中位缓解持续时间(duration of response，DOR)分别为10.6个月和9.5个月，证实了联合帕博丽珠单抗进一步提高原有一线治疗方案的ORR。最常见不良反应包括中性粒细胞减少(18%)、血小板减少(12%)、腹泻、贫血等，1.4%的患者由于肺炎而停用帕博丽珠单抗，尽管帕博丽珠单抗组呕吐和腹泻的发生率较对照组稍高，但Ⅲ/Ⅳ级不良反应并没有显著差异[20]。基于Keynote811试验的结果，美国食品药品监督管理局已批准帕博丽珠单抗联合Tmab和化疗用于局部进展不可切除或发生转移的HER2阳性胃癌和EGJ癌的一线治疗[21]。

HER2阳性晚期胃癌二线及后线治疗

Tmab跨线治疗：中国一项多中心队列研究纳入了59例接受Tmab联合化疗进展的HER2阳性胃癌患者，其中32例继续接受Tmab联合化疗，其余27例患者仅接受化疗。Tmab联合化疗组患者的PFS比单独化疗组提高1.1个月(3.1个月比2.0个月，P<0.05)，中位OS虽有延长但没有达到统计学显著差异(10.5个月比 6.5个月，P=0.172)[22]。

一项荟萃分析纳入5项研究共383例Tmab联合化疗治疗进展的HER2阳性胃癌患者，其中200例继续接受Tmab联合化疗，183例仅接受化疗作为二线治疗。该研究同样发现较单独接受化疗的患者而言，接受Tmab联合化疗患者的PFS显著提高(HR=0.64，P<0.05)，但OS和ORR没有显著差异，其中一项研究里患者出现了与Tmab相关的心血管事件，Tmab联合化疗并没有比原化疗方案显著增加不良反应[23]。

Ⅰb/Ⅱ期HER-RAM研究是一项多中心单臂试验，纳入50例接受一线治疗进展的HER2阳性胃癌/EGJ癌患者，接受曲妥珠单抗与雷莫芦单抗、紫杉醇联合治疗，分析结果显示，中位随访时间为11.6个月，PFS和OS分别为7.2个月和13.6个月，ORR和疾病控制率(disease control rate，DCR)分别为55.6%和95.6%。最常见Ⅲ/Ⅳ级不良反应为中性粒细胞减少(51.1%)，包括1例致死性病例；4例患者出现Ⅲ级上消化道出血[24]。

上述研究中尽管接受Tmab跨线治疗后患者的PFS显著提高，但OS和ORR无显著差异。HER-RAM研究中曲妥珠单抗联合雷莫芦单抗和紫杉醇二线治疗显示了良好的疗效和可控的安全性，但仍需大样本前瞻性对照研究的证据支持。

抗HER2抗体-药物偶联剂(antibody drug conjugate，ADC)：Trastuzumab emtansine(TDM-1)是由Tmab和微管抑制剂emtansine稳定连接的一种ADC。GATSBYⅡ/Ⅲ期试验纳入415例接受过至少1次铂类和氟尿嘧啶类药物化疗的晚期HER2阳性胃癌患者，依次进行1阶段包括TDM-1两组剂量对比的三臂试验和2阶段TDM-1和紫杉醇的对照试验。Ⅲ期试验阶段中，228例每周接受TDM-1的患者与117例紫杉醇治疗的患者相比，尽管不良反应更少，TDM-1组的疗效却并不优于紫杉醇组：中位OS分别为7.9个月和8.6个月，PFS分别为2.7个月和2.9个月，ORR分别为20.6%和19.6%。总体而言TDM-1组比紫杉醇组发生Ⅲ级以上不良反应更少(60%比70%)，常见不良反应为贫血(26%)和血小板减少(11%)，值得关注的严重不良反应包括肺炎(4%)和发热性中性粒细胞减少(4%)[25]。最新的一项体外研究发现，自噬抑制剂如3-甲基腺嘌呤能够增强TDM-1在HER2阳性胃癌细胞中的抗肿瘤作用[26]。

Trastuzumab deruxtecan(DS-8201)是一种由人源化Tmab、可切割的肽基连接体和细胞毒性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组成的新型抗体-药物偶联剂，在美国批准上市用于晚期乳腺癌的治疗[27]。DESTINY-Gastric01 Ⅱ期试验纳入187例曾经接受过2种及以上包括Tmab治疗的晚期HER2阳性胃癌或EGJ癌患者，结果表明DS-8201组的ORR和中位OS较伊立替康或紫杉醇化疗组好(51%比14%；12.5个月比8.4个月)，但中性粒细胞减少症、贫血等不良反应的发生率增加，此外10%的患者出现DS-8201相关间质性肺炎，并有1例患者因为肺炎死亡[28]，因此DS-8201作为二线治疗值得探索。

免疫检查点抑制剂：纳武利尤单抗(nivolumab)也是一种PD-1抑制剂。ATTRACTION-2 Ⅲ期临床试验纳入493例之前接受过至少两种化疗失败或不能耐受的晚期胃癌或EGJ癌患者，每两周接受纳武利尤单抗或安慰剂，结果发现在之前接受过Tmab治疗(Tmab+)的患者中，纳武利尤单抗组和安慰剂组的OS分别为8.3个月和3.1个月，而在Tmab-患者中分别为4.8个月和4.2个月，单因素分析发现患者之前是否接受过Tmab和纳武利尤单抗对OS影响有统计学意义(P=0.0431)，Tmab+和Tmab-患者在接受纳武利尤单抗后的ORR分别为16.9%和7.7%，而接受安慰剂的患者都没有出现缓解[29]。

伊匹木单抗(ipilimumab)：是细胞毒性T细胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4)的抑制剂，通过激活患者自身的先天免疫和获得性免疫来增强对肿瘤细胞的杀伤能力。INTEGA Ⅱ期试验是一项对晚期HER2阳性EGJ腺癌的双臂研究，对比伊匹木单抗或传统FOLFOX(氟尿嘧啶/亚叶酸钙/奥沙利铂)化疗方案联合纳武利尤单抗和Tmab，目的是确定伊匹木单抗联合纳武利尤单抗和Tmab的有效性和安全性[30]，或许会为HER2阳性胃癌的治疗提供新的思路。

小分子酪氨酸激酶抑制剂：达克替尼(dacomitinib)能不可逆结合于HER家族成员编码蛋白的三磷酸腺苷结构域，已证实对Tmab或拉帕替尼耐药的乳腺癌细胞具有抑制作用[31]。NCT01152853 Ⅱ期临床试验纳入27例Tmab联合化疗进展的晚期HER2阳性胃癌患者，接受达克替尼治疗，其中11例患者出现不同程度的肿瘤缩小，中位OS为7.1个月[32]。

阿法替尼(afatinib)和拉帕替尼(lapatinib)是HER家族的广谱抑制剂(pan-HER inhibitor)，有研究认为广谱抑制剂比HER2靶向单抗更能起到促进肿瘤细胞凋亡作用[33]。阿法替尼和拉帕替尼对HER2过表达的胃癌细胞系具有抑制作用，但HER2并不是决定胃癌细胞系对药物敏感性的唯一标志物[34]。体内和体外实验发现阿法替尼较拉帕替尼有更强的抗癌作用，对Tmab敏感和不敏感的细胞系都有效[35]。一项Ⅱ期临床试验纳入32例之前接受过多种包括Tmab治疗进展的晚期转移胃癌或EGJ癌患者，其中20例患者进行阿法替尼单药治疗，其余12例患者接受阿法替尼联合Tmab治疗，单药组中5例患者出现了肿瘤的缩小，中位PFS为2个月，其中3例患者的PFS达到4个月，中位OS为7个月；联合治疗组中2例患者的PFS达到4个月。活检发现阿法替尼在HER2和EGFR共扩增的EGJ癌患者中临床活性最高[36]。

综上，HER2阳性胃癌患者二线及后线治疗在对曲妥珠单抗联合雷莫芦单抗和紫杉醇、DS-8201、纳武利尤单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂的早期研究中显示了可观的疗效，未来可以在其中进行探索。

HER2阳性局部进展期胃癌新辅助治疗与辅助治疗

目前，新辅助治疗(neoadjuvant therapy，NAT)和辅助治疗(adjuvant therapy，AT)已成为胃癌围手术期综合治疗的重要组成部分[37]。针对HER2阳性的胃癌围手术期综合治疗效果的研究正在进行中，将来可能为HER2阳性胃癌患者提供更完善的综合治疗方案，进一步改善患者预后。

NEOHXⅡ期试验探索了XELOX-T(卡培他滨/奥沙利铂/曲妥珠单抗)方案在新辅助和辅助治疗中的有效性。试验纳入36例HER2阳性胃癌患者，其中89%的患者肿瘤为T3或T4期，75%的患者存在淋巴结转移。试验采用Tmab联合XELOX(卡培他滨/奥沙利铂)化疗方案，患者在术前和术后分别接受3个周期XELOX-T方案治疗，之后用Tmab进行12个周期的维持治疗，NAT期间的ORR和病理完全缓解率(pathological complete response，pCR)分别为38%和8.3%，患者的中位OS为79.9个月，5年生存率为58%。分别有58%(21/36)和42%(10/24)的患者在NAT和AT期间出现了Ⅲ/Ⅳ级不良反应，最常见的包括中性粒细胞减少症、贫血等血液系统不良反应和呕吐、腹泻、周围神经病变等非血液系统不良反应[38]。

一项回顾性分析纳入了135例接受过术后AT和73例接受过术前NAT的局部进展期HER2阳性胃癌患者，发现AT组中31例患者接受Tmab联合化疗，3年和5年生存率分别为87.6%和84.1%，而仅接受传统化疗的患者的3年和5年生存率分别为71.7%和58.7%；在NAT组中，尽管没有显示在长期生存率上的统计学差异，但联合Tmab能改善肿瘤的术前病理TNM分期[39]。

Tmab用于新辅助治疗、辅助治疗和维持治疗的多中心前瞻性随机对照研究正在进行。INNOVTION Ⅱ期试验的目标是探究Tmab或Tmab加用帕妥珠单抗联合化疗作为新辅助治疗和辅助治疗方案在HER2阳性胃癌中的疗效。试验纳入215例Ⅰb～Ⅲ期的HER2阳性胃癌或EGJ癌患者，按照1∶2∶2比例分入3组，标准组和双试验组分别于术前和术后接受3个周期的化疗、Tmab联合化疗、帕妥珠单抗和Tmab联合化疗，此后双试验组将分别继续用Tmab或帕妥珠和Tmab维持治疗，共17个治疗周期[40]。JCOG1301试验目的是探究Tmab联合SP(S-1/顺铂)化疗在广泛淋巴结转移的HER2阳性胃癌患者中的疗效，纳入130例患者进行随机对照试验，分别在术前接受3个周期的SP化疗或Tmab联合SP化疗，术后进行1年的S-1辅助治疗[41]。

综上，Tmab用于新辅助治疗、辅助治疗和维持治疗在单臂非随机对照试验和回顾性分析中都显示了一定的有效性，但尚需要INNOVATION、JCOG1301等多中心前瞻性随机对照研究结果进一步证实Tmab在新辅助、辅助和维持治疗的疗效。

挑战与探索

HER2阳性胃癌患者中存在对Tmab联合化疗的先天性耐药，以及在治疗过程中出现的获得性耐药。液体活检技术发现大多数具有先天耐药性的患者在疾病进展过程中HER2体细胞拷贝数高于基线，而后天获得耐药性的患者HER2拷贝数却降低[42]。近期，日本一项临床研究7例HER2阳性胃癌患者接受Tmab联合化疗过程中，3例患者的IHC HER2阳性转为阴性，肿瘤主要组织类型也同时发生改变[43]。肠型和弥漫性胃癌中HER2的过表达会引起肿瘤细胞PD-L1的表达上调[44]，体外研究发现肿瘤细胞PD-L1的上调可能与HER-2阳性胃癌的Tmab耐药性有关，靶向WEE1-PD-L1通路可能是克服Tmab耐药性的一个选择[45]。

通过对患者HER2水平的监测和对Tmab耐药性相关基因的检测，了解Tmab改变HER2表达的方式和耐药性形成的机制，或许会为HER2阳性胃癌患者的精准治疗带来重要转折。