腹膜透析治疗难治性心力衰竭的研究现状

张志宏 综述 俞雨生 审校

慢性心力衰竭是临床常见的心血管疾病,难治性心力衰竭(RHF)是心功能不全的终末阶段,发病率约占全部心力衰竭人群的1%～10%。根据2018年欧洲心脏学会(ESC)更新的《难治性心力衰竭诊治指南》及2019年美国心脏病协会(AHA)发布的《心肾综合征分型声明》,多数RHF符合慢性心肾综合征(CRS Ⅱ型)范畴,而肾功能下降与利尿剂抵抗是其重要的临床特征[1-2]。

单纯药物治疗通常难以完全逆转RHF的病程与改善症状,还可能出现诸多并发症,如肾功能恶化、电解质及内环境紊乱、利尿剂抵抗等。上述问题均不同程度地与肾脏功能代偿不足或调节异常有关。腹膜透析(PD)可部分替代肾功能，既往荟萃分析显示,PD可降低RHF患者钠水潴留、提高心脏射血分数、改善心力衰竭症状、缩短住院时间,同时无需建立血管通路、对血流动力学影响轻微、不会导致残余肾功能下降[3]。但PD本身对心血管负荷是把“双刃剑”：除上述优势外,还可能诱发或加重心力衰竭。在RHF患者中如何合理应用PD以改善预后是临床值得关注的问题,本文结合相关文献就PD治疗RHF的适应证、干预时机、透析模式和剂量、联合用药、并发症及未来展望等问题进行综述。

PD治疗RHF的适应证

Morales等[4]曾提出PD治疗RHF的适应证人群为纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅲ～Ⅳ级,反复发作容量超负荷事件。但不同类型的心力衰竭(HF)患者是否均能从PD治疗中获益?根据左心室射血分数(LVEF)可将HF患者分为射血分数降低的心力衰竭(HFrEF),射血分数保留的心力衰竭(HFpEF),以及射血分数临界的心力衰竭(HFmrEF)。近期于德国完成的一项前瞻性研究分别纳入HFrEF患者106例和HFpEF患者37例。两组患者PD治疗前基线肾功能、心功能NYHA分级、心力衰竭住院次数与住院天数均无显著性差异。PD治疗透析剂量分别为周Kt/V 2.62±1.81(HFrEF)和2.20±0.89(HFpEF)。随访72月,结果显示,PD治疗后两组患者每日腹膜超滤量相近,同时不伴尿量明显下降。两组患者半数生存时间接近,分别为439 d(HFrEF)与392 d(HFpEF),期间复查循环标志物如血红蛋白(Hb)、N端脑钠肽前体(NT-proBNP)、高敏感肌钙蛋白(hs-TnT)、血清肌酐(SCr)、白蛋白(Alb)和电解质水平均无明显变化。PD治疗后两组患者的心功能NYHA分级、体重和血清C反应蛋白(CRP)水平均较基线有显著下降。在HFpEF组观察到1年期心力衰竭再入院次数 (1.25±1.45vs2.88±1.62)及住院天数 (18.3±22.5 dvs40.4±31.7 d)较PD治疗前均有明显改善,差异有统计学意义。尽管该研究未纳入单纯药物治疗心力衰竭患者作为对照,无法从死亡硬终点直观比较PD获益,但从心力衰竭再入院次数及住院天数次要事件分析,HFpEF组患者接受PD治疗有明确获益[5]。

近年来,对心-肾交互机制的深入研究发现心力衰竭患者肾功能损害加重的决定性因素是体循环静脉淤血,即所谓心脏“后向衰竭”(backward failure),而非心输出量下降[6]。后向衰竭反映右心室功能下降,其临床表现水肿、肝功能异常、腹水及三尖瓣关闭不全。目前对该类型心力衰竭患者进行PD治疗的研究报道仍极其有限。一项纳入40例RHF患者、PD治疗并随访3年的研究报道显示,患者1年、2年、3年生存率分别为55%、35%和27.5%;以生存期>1年或生活质量与再住院的改善为复合终点进行多因素回归分析提示,持续伴腹水、肺动脉压力升高、右心室功能下降伴三尖瓣关闭不全及残余肾功能较好的心力衰竭患者更能从PD治疗中获益[7]。需要指出的是,RHF患者往往为高龄且基础疾病较重,PD治疗对于心力衰竭症状改善已属难得。对合并较多腹水的患者,PD治疗应是优选选项[8]。

PD治疗RHF的时机

有关PD治疗RHF的时机,现行指南建议心力衰竭患者出现容量超负荷事件如肺水肿或严重外周水肿,且存在利尿剂抵抗时可考虑超滤治疗[9-10]。近期由英国心脏协会资助的心力衰竭腹膜透析(PDHF)研究因纳入进度缓慢被提前终止。该研究制定的纳入标准具体为心功能NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级、LVEF≤40%、估算的肾小球滤过率(eGFR)范围15 ～59 mL/(min·1.73m2)、容量超负荷伴利尿剂抵抗并接受优化药物方案≥4周[11],研究计划纳入130例患者进入研究,但在2年时间招募的290例患者中有270例被排除。研究者总结该项目失败的主要原因是符合纳入条件的患者普遍较为衰弱、难以或不愿接受PD治疗。纳入病例的困难也间接提示现行PD干预时机可能过于临近心力衰竭终点。同期发表的一项荟萃分析纳入1966—2017年报道的PD治疗伴利尿剂抵抗的心力衰竭研究,共纳入31项研究,902例患者。患者开始PD治疗时基线心肾功能如下，NYHA分级均为Ⅲ～Ⅳ级,LVEF 20%～56%,eGFR 10.5 ～78.5 mL/(min·1.73 m2)。荟萃分析显示,患者接受PD治疗后住院时长与LVEF均有显著改善。对其中随访超过1年的16项研究荟萃显示,患者接受PD治疗后生存率为42.1%[12]。PD治疗带来的心力衰竭症状明显改善未能转化为RHF患者生存获益促使我们思考,当前PD治疗RHF干预时机是否过于滞后?毕竟,PD治疗心力衰竭机制并非等同于单纯超滤。透析液是含有渗透剂、缓冲碱和电解质的无菌溶液,透析液灌注腹腔后除发挥超滤作用外,还具有改善腹腔脏器微循环、减轻组织水肿、调节淋巴回流、恢复酸碱平衡、清除代谢毒素、抑制炎症反应等保护效应[13]。合理选择PD治疗的介入时机亟待更多研究报道。

PD治疗RHF的透析模式与剂量

PD治疗RHF的透析模式与透析剂量在不同报道中差异较大。前述荟萃分析所纳入的31项研究中,在透析模式方面,单纯应用持续不卧床腹膜透析(CAPD)的报道有12项,单纯应用自动化腹膜透析(APD)的报道有4项,两者技术相结合的报道有3项,其余不详。在透析液方面,单纯应用葡萄糖透析液的报道有9项,单纯应用艾考糊精透析液的报道有1项,两者相结合的报道有10项,其余不详。在透析剂量方面,透析液剂量2 L/d实施PD治疗的报道有6项,更大剂量至10～20 L/d实施PD治疗的报道有2项,超滤量波动于0.5～6 L/24h,仅2项研究报道周Kt/V分别为2.90±0.41与1.48(1.36,1.59)[12]。

文献报道不同类型透析液具体实施方案如下。加拿大一项研究给予31例RHF患者实施床旁经皮穿刺法留置PD导管,其中24例患者在2周内顺利开始PD,起始透析模式为7.5%艾考糊精透析液750～1 000 mL,1～2次/d[14]。国内报道的一项研究纳入36例患者,置管成功后立即给予2 L葡萄糖透析液,每日交换次数与留腹时间由医师根据患者心力衰竭症状动态调整,目标周Kt/V<1.7[15]。有作者推荐对肾功能下降的RHF患者,若采用CAPD模式,可于日间给予2～3次2.5%葡萄糖透析液,夜间给予1次7.5%艾考糊精透析液或4.25%葡萄糖透析液留腹;若采用APD模式,则夜间给予2.5%葡萄糖透析液3个循环,白天给予1次7.5%艾考糊精透析液或4.25%葡萄糖透析液留腹[3]。该方案考虑到对RHF患者容量(水分)的控制,但钠潴留问题也应给予重视。

联合用药问题

血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂(MRA)曾被誉为HF治疗“黄金三角”。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)、低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶酶抑制剂(HIF-PHI)是近年来在心血管疾病、肾性贫血领域获得突破性进展新药。RHF患者接受透析治疗后,联合应用上述药物成为可能。首先是ARNI的研究报道。一项小样本的前瞻性研究纳入21例PD伴HFpEF患者,口服沙库巴曲缬沙坦起始剂量100 mg/d,逐渐滴定至200 mg/d。随访3～12月后评估患者均耐受性良好,静息心率(平均80次/minvs75次/min)和血清NT-proBNP(中位9 769 pg/mLvs3 034 pg/mL)水平均有显著下降[16]。在另一项血液透析(HD)伴HFrEF患者的研究中,23例患者口服沙库巴曲缬沙坦中位时间132 d,随访hs-TnT、可溶性白细胞介素1受体家族的基质裂解素2(sST2)水平及LVEF均有明显改善[17]。其次,RHF患者贫血发生率13%～29%,贫血也是RHF患者预后不佳的独立危险因素。近期研究发现缺氧诱导因子(HIF)异构体在心肾疾病中的独特作用,为HIF-PHI治疗RHF提供了线索[18]。有关HIF-PHI治疗RHF的个案报道目前仍罕见,皆是在传统“黄金三角”用药方案基础上联合HIF-PHI治疗,初步结果显示患者心力衰竭症状减轻、贫血纠正、血清NT-proBNP水平下降和eGFR保持稳定[19-20]。最后,荟萃分析显示SGLT2i治疗可降低伴或不伴糖尿病患者心血管死亡或心力衰竭再入院风险,2022年更新的《美国美国心脏病学会/美国心脏协会心力衰竭指南》已将SGLT2i作为一线药物推荐用于伴HFrEF患者的治疗[21-22]。而在动物实验中也证实SGLT2i腹腔给药可延缓PD小鼠腹膜纤维化和超滤衰竭进展[23]。PD联合指南导向药物方案(GDMT)为RHF的治疗开辟新的领域。但现阶段,RHF患者PD联合用药治疗仍存在研究较少、样本量小、随访时间短、观察性设计等问题,未来需要更多设计良好的大型研究予以明确。

并发症

现有报道PD治疗RHF患者随访期多在1年左右,操作相关并发症如出口渗血、腹壁血肿、出口渗漏等偶有报道。解决方案均是推迟起始透析,对症处理。PD相关腹膜炎发生率多在0.02～0.27次/患者.年,低于国际腹膜透析协会(ISPD)PD相关腹膜炎发生率质控要求(0.40次/患者·年)[21,24]。

未来研究方向

减少钠潴留是RHF患者改善症状和降低死亡的重要靶目标。Kazory等[25]建议提高PD钠清除效能的可能措施包括优选CAPD模式、增加葡萄糖浓度、增加艾考糊精透析液至2次/d、卧位透析、可调式APD等。其中,透析液的改进是重要研究方向。传统葡萄糖透析液钠离子浓度为132～134 mmol/L,仅略低于血清钠离子水平。应用传统葡萄糖透析液在腹膜平均超滤量达698 mL/d时,钠清除量仅为1.32～1.75 g/d。艾考糊精透析液生物相容性优于传统葡萄糖透析液,渗透压也接近生理水平,然而单剂的艾考糊精透析液留腹8～16 h大约也仅能清除钠1.64 g[26]。欲加强钠离子弥散,可采取降低葡萄糖透析液钠离子浓度,同步增加葡萄糖含量以保持高渗透压。研究发现应用低钠葡萄糖透析液(钠浓度125 mmol/L)在腹膜平均超滤量接近于上述传统透析液时,钠清除量可升至2.67～3.10 g/d[27]。而新近发表的一项临床试验也初步验证了无钠透析液的钠清除疗效[28]。该型透析液含10%水合葡萄糖,渗透压接近传统4.25%葡萄糖透析液,以1 L剂量留腹2 h进行对比,发现无钠透析液患者耐受性较好,留腹期间血清电解质和SCr、尿素氮水平均无显著改变,单次治疗透出液钠含量明显高于后者(4.5±0.4 gvs1.0±0.3 g)。不过,接受无钠透析液治疗的患者在2 h留腹期间各时间点血糖水平均显著高于传统4.25%葡萄糖透析液。Morelle等[29]在动物实验中观察了1∶1葡萄糖透析液与艾考糊精透析液混合液的滤过钠能力。结果在单次留腹2 h后,1∶1混合液滤过钠平均含量远高于传统透析液滤过钠含量(3.2 gvs1.1 g),净超滤量也远胜于后者(29.2 μL/gvs0.4 μL/g),初步展示了良好的应用前景。

需要指出,RHF的诊治是一项极为复杂的系统工程,容量管理仅部分解决了RHF的难题。全球改善肾脏病预后组织(KDIGO)于2019年发布《心力衰竭共识对未来研究方向提出建议》,其中与PD治疗相关内容包括:(1)将患者报告的预后纳入疗效评价体系;(2)对HFrEF与HFpEF患者分别明确透析干预时机;(3)随机对照试验评价透析模式与透析剂量;(4)心血管保护药物与透析技术的有机融合[30]。当前PD治疗RHF模式和剂量方案与未来研究方向详见表1。

小结:PD可有效降低RHF患者钠水潴留、提高心脏射血分数、改善心力衰竭症状、减少住院时间。伴腹水的HFpEF患者可能是PD治疗适宜人群;RHF患者考虑PD治疗启动时机需要结合治疗目标性;透析模式与剂量应个体化,联合应用晶体与胶体透析液;PD联合GDMT为RHF的治疗开辟新的领域,但仍需要严密监测不良事件。