杂合式血液净化技术在危重症患者救治中的应用

张育才 马晓璇

杂合式血液净化(HBPT)技术是两种或以上基本血液净化模式进行序贯或同步组合,达到提高溶质清除效率,实现精准地清除有害物质的目的,已广泛应用于危重症的辅助救治。基本原理是根据危重症的病理生理特征和所要清除溶质的目标(包括分子质量、蛋白结合率和分布容积等)进行优化组合。

常应用于危重症的HBPT模式包括连续性血液透析滤过(CVVHDF)、血浆置换(PE)+肾脏替代治疗(RRT)/连续性肾脏替代治疗(CRRT)、血液灌流(HP)+RRT/CRRT;联合血浆滤过吸附(CPFA)、分子吸附再循环系统(MARS)和普罗米修斯系统等。以下介绍重症医学常用的几种HBPT模式。

CVVHDF模式

目前CVVHDF是应用于危重症辅助治疗最多的HBPT模式。CVVHDF同步组合透析与滤过等功能,可连续稳定地清除中小分子水溶性毒素与代谢产物。CVVHDF优点:(1)兼顾透析与滤过方式,即使在血流动力学不稳定状态下,也可进行此模式血液净化;(2)相对均匀、有效清除内、外源性水溶性毒素及有毒代谢产物;(3)精确调控水、电解质、酸碱平衡,实现内环境的相对稳定。CVVHDF适应于各种原因引起的急性肾损伤(AKI),特别是脓毒性肾损伤(septic-AKI)患者;也适应于存在高炎症反应的脓毒性休克、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性重症胰腺炎和毛细血管渗漏综合征等;还适应于中小分子水溶性毒素、急性中毒、挤压综合征和乳酸酸中毒等危重症。

CVVHDF已广泛应用于septic-AKI。根据改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)倡导,septic-AKI分级的损伤期(2期)[48 h内血清肌酐水平升高≥26.5 μmol/L;或超过基础值1.5倍以上且明确或者推断在7 d内发生,或持续6 h尿量<0.5 mL/(kg·h)]是进行血液净化的时机。但新近大型RCT研究显示,只要没有危及生命的合并症,早启动(AKI发生12 h内)或晚启动(AKI发生48 h后)RRT/CRRT,其病死率并无统计学差异。

HP联合CRRT

毒性较强的药物、食物或毒物中毒等,宜采用HP联合CRRT模式。HP最大局限性是仅能短暂清除特异性毒素,不能平衡液体和电解质等。CRRT可有效弥补HP模式的不足,两者联合已成为抢救急性危重型中毒患者的推荐方法。与蛋白结合率高的毒物,可联合PE、血浆/血液吸附技术和CRRT等。

有研究发现同步组合HP与CRRT组病死率明显低于序贯组(P<0.001);多因素回归分析显示,年龄、毒物的剂量及HP与CRRT序贯是死亡的风险因素。因此,对于重症急性中毒患者,有条件可考虑首先选择HP与CRRT同步组合。

PE联合CRRT

PE可快速清除与蛋白结合的脂溶性、大分子血浆内的毒素/代谢产物,但对水、电解质、酸碱平衡等内环境调控作用不大。PE联合CRRT的模式可取长补短,能清除各种分子质量、水溶性/脂溶性的毒素与炎症因子,又能连续调控水、电解质及酸碱状态,稳定内环境。近年来,PE联合CRRT用于急性肝衰竭合并肝肾综合征等取得成功经验,已成为当前非生物型人工肝系统中最为经典的模式。CRRT包含连续血液滤过(CHF)、连续血液透析(CHD)和CVVHDF等模式。重症免疫性疾病合并多器官功能障碍综合征(MODS)患者也可使用PE联合CRRT。作者采用PE联合CRRT辅助抢救重症溶血尿毒综合征合并AKI、重症剥脱性皮炎合并肝肾功能障碍、脓毒症合并血小板减少症相关的MODS等,观察到可以迅速控制高热,降低炎症细胞因子,改善血生化指标,阻断溶血和改善肺、肾、循环等功能。

PE联合CRRT可采用以下方法:并联治疗(两台机器分别做)、串接治疗(一台机器+双管单泵)或序贯治疗(一台机器先PE,后CRRT)。研究发现PE串联于CRRT环路中的组合方式在治疗免疫相关性肾损伤及肝功能衰竭中的疗效优于序贯模式,但串联模式肝素使用剂量是序贯模式的3倍,临床相关并发症发生率增高。因此,危重症患者救治中PE串联CRRT可能更为有效,但需注意高并发症风险。考虑到儿童血容量的限制及治疗安全性,对于小年龄段儿童,采用PE序贯CRRT方式为妥。

吸附技术联合CRRT

各种特异性吸附材料如胆红素、内毒素类风湿因子等特异性吸附滤器出现。血液净化已由中毒拓展至脓毒症、高脂血症、二醋吗啡(海洛因)成瘾、过敏性紫癜、银屑病、天疱疮、急性肝衰竭、MODS、肾移植排斥反应等疾病。吸附技术的主要不良反应是吸附剂和血小板的直接接触,容易引起血小板聚集,激活凝血和炎性反应,引起血小板下降及凝血因子消耗而导致出血。血浆分离胆红素吸附技术将血浆分离与吸附技术集成,胆红素清除效能高,无需额外补充血浆,不丢失人体有益成分,并减少了全血接触吸附器引起血小板及凝血因子下降致出血的并发症。

使用多黏菌素B固定化纤维柱血液灌流(PMX-DHP)或细胞因子吸附辅助救治革兰阴性杆菌感染重症患者,或联合CRRT用于脓毒性休克及MODS患者可能有效,但差异很大。近年来有较多的报道采用特制的内毒素吸附联合CRRT(oXiris滤器)抢救脓毒性休克能明显提高抢救成功率,值得进一步探索。但oXiris滤器体外循环量大,在儿童中使用需要进一步研究其安全性与有效性。

其他HBPT模式

配对血浆置换吸附滤过(CPFA)是先用血浆分离器将血浆从全血分离出来,分离后血浆经吸附器吸附后与血细胞混合,再经血液滤过或血液透析后回输到体内。CPFA耦联血浆分离、置换、吸附、滤过四个功能单元,可高效地清除溶质，改善严重感染及多器官功能不全重症患者的血流动力学状态。有临床研究比较CVVH+HP、CPFA及CVVH模式治疗严重脓毒症,CPFA较CVVH具有更强的炎性介质清除能力,且对血小板损伤小于HP+CVVH。

MARS是使用高通量透析器,常用超薄聚砜膜进行白蛋白透析,白蛋白透析液中的水溶性毒素经低通量透析器间接透析清除;白蛋白结合毒素经活性炭和阴离子树脂吸附清除,净化后的白蛋白透析液又重复下一个循环;即血液循环、白蛋白再生循环和透析循环。MARS能稳定血流动力学、降低颅内压、改善肾功能等。MARS联合CRRT/PE能提高胆红素清除效率,并为适用于肝衰竭合并MODS的抢救。小型MARS管路的出现使MARS应用于儿童肝衰竭成为可能。

普罗米修斯系统组合血浆分离胆红素吸附技术与高通量血液透析，分别清除白蛋白结合毒素和水溶性毒素。患者血液通过白蛋白滤器,从血液中分离出白蛋白,截留血液中分子质量较大的物质和细胞。滤过的白蛋白灌注至prometh01和prometh02吸附器中,通过高亲和力的吸附材料将结合毒素清除,白蛋白重新回到患者血液中,水溶性毒素通过直接透析被有效地清除。普罗米修斯系统也可通过直接吸附作用清除白蛋白结合毒素,在单独高通量血液透析阶段,高效率清除水溶性毒素。普罗米修斯系统治疗期间无需补充外源性白蛋白。但目前费用昂贵,现有的成人临床证据未提示可提高肝衰竭患者的存活率。儿童尚未常规开展。

小结:随着材料工程学的发展和对危重症病理生理认识的深刻,会有越来越多的血液净化模式应用于临床实践。