拉米夫定联合阿德福韦酯长期治疗乙肝肝硬化的疗效

刘 坤，王玉华，陈 璀，张树彬

1.秦皇岛市第三医院中西医肝病科，秦皇岛 066001；2.河北医科大学第二医院肝胆外科，石家庄 050000

慢性乙型肝炎(慢性乙肝)是乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的一种肝炎[1]，患者由于进行性的肝损伤可导致肝脏发生纤维化和肝功能异常等变化，并进一步发展为肝硬化甚至肝癌，严重威胁患者的生命健康与生活[2-3]。2015年版慢性乙型肝炎防治指南中指出，只要病情进展至肝硬化，就需长期进行抗病毒治疗。核苷类药物是临床上治疗乙肝肝硬化的常用抗病毒药物，可发挥较好的抑制乙肝病毒逆转录酶活性的作用，已被证实可作为乙肝肝硬化患者的长期治疗药物[4-5]。拉米夫定、阿德福韦酯均是常用的核苷类似物，在乙肝肝硬化的长期治疗中发挥了积极作用。本研究探讨拉米夫定联合阿德福韦酯长期治疗乙肝肝硬化的疗效及对患者肝肾功能、预后的影响。

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1 资料与方法

1.1 病例资料

将秦皇岛市第三医院(以下简称我院)收治的300例乙肝肝硬化代偿期和失代偿期患者作为研究对象，其中男性178例，女性122例；年龄为36～77岁，平均(60.18±7.32) 岁；病程为3.2～11.8年，平均(6.64±1.25) 年；依据Child-Pugh分级，A级、B级、C级各100例。纳入标准：①符合2010年中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[6]中乙肝肝硬化的诊断标准者；②精神、意识正常，言语沟通良好者；③近6个月未接受其他抗病毒与肝硬化治疗者；④乙肝肝硬化病程不超过20年者。排除标准：①对本研究药物产生变态反应者；②备孕期、妊娠期或哺乳期妇女；③全身免疫性疾病、人类免疫缺陷病毒或其他肝炎病毒感染者；④合并严重心脏、肾、肺功能障碍，消化、神经、代谢方面疾病以及恶性肿瘤者；⑤信息资料不全、不具备随访条件者。

本研究经医院医学伦理委员会审批通过，研究内容设计符合《世界赫尔辛基宣言》，所有患者均知情且自愿参与。依据肝功能Child-Pugh评分分级将入组的研究对象对应划分为A组、B组和C组，各100例。A组：男性57例，女性43例；年龄为38～71岁，平均(58.33±7.71) 岁；病程为3.5～10.4年，平均(6.16±1.53) 年。B组：男性62例，女性38例；年龄为36～70岁，平均(59.21±7.48) 岁；病程为3.2～10.9年，平均(6.24±2.01) 年。C组：男性59例，女性41例；年龄为39～77岁，平均(60.07±8.76) 岁；病程为3.5～11.8年，平均(6.57±1.92) 年。3组患者的性别、年龄和病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

表1示，患者中位生存时间与FIGO分期、是否合并子宫内膜异位症、是否满意减瘤、有无淋巴结转移、病灶累及单双侧卵巢和化疗周期数有关联。

1.2 方法

1.3.5并发症发生率与预后情况 统计3组患者在随访期间出现的肝硬化并发症发生情况，包括腹水、食管胃底静脉曲张、肝性脑病和肝肾综合征等，计算总并发症发生率；统计随访患者6年后的生存、死亡和原发性肝癌发生情况，并计算生存率、死亡率和原发性肝癌发生率。

1.2.2随访方法 对所有患者均进行随访，最初6个月，血常规、肝功能、肾功能、尿常规每月检查1次；HBV DNA在初始治疗后的4、12周各检测1次，以后每3～6个月应定期检测1次；肝脏超声检查每半年1次，对存在骨痛的患者行骨密度测定，每半年1次。随访至终点事件发生(死亡或原发性肝癌发生)。

1.3 观察指标

1.3.1疗效判定 在治疗260周后评估患者的治疗疗效，依据Child-Pugh评分标准判定疗效标准[7](显效：肝功能Child-Pugh评分减低3分，且无临床症状，影像学检查提示肝脏边缘光整、肝实质回声好转、门静脉内径缩小、脾脏减小，肝脏硬度值检查提示低于10.6 kPa；有效：Child-Pugh评分减低1～2分，且无临床症状，影像学检查提示肝脏边缘欠光整、肝脏硬度值检查提示低于12.4 kPa；无效：治疗后Child-Pugh评分无变化，仍反复出现腹水、脑病、出血等并发症，肝脏硬度值检查无变化)。总有效率=(显效例数+有效例数)÷总例数×100%。

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3组患者在治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

1.2.1治疗方法 所有患者入院后均实行常规护肝、退黄、抗纤维化等对症、支持和防治各种并发症治疗方案，并在常规治疗的基础上加用拉米夫定(葛兰素史克制药有限公司，规格：100 mg)，口服，100 mg·次-1，每日1次；患者在治疗过程中一旦有HBV 脱氧核糖核酸(DNA)复阳，及时调整治疗药物。拉米夫定耐药后加用阿德福韦酯(正大天晴药业集团，规格：10 mg)治疗，口服，10 mg·次-1，每日1次；连续治疗260周。有消化道出血的在内科止血治疗的基础上，进行胃镜下套扎或硬化剂等治疗。有低蛋白血症、腹水的进行支持及利尿治疗，有感染的及时应用抗生素进行抗感染治疗，有肝性脑病的进行驱氨醒脑等治疗。并嘱患者注意合理休息与适量运动，饮食宜低脂低盐低糖，忌烟酒。

1.4 统计学方法

1.3.4不良反应发生情况 记录3组患者在治疗期间可能出现的头晕、消化道出血、腹膜炎、潮热、头痛和低磷血症等不良反应发生例数，计算不良反应发生率。

2 结果

2.1 3组疗效比较

治疗后，A组患者的治疗总有效率(89.00%)高于B组(78.00%)和C组(72.00%)，差异有统计学意义(P<0.05)；B组和C组患者的治疗总有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1.3.2Child-Pugh评分及HBV DNA载量等生化指标 分别于治疗前和治疗260周后，用全自动血凝仪检测凝血酶原时间(PT)，用全自动生化分析仪检测血常规，进而综合评估患者的Child-Pugh评分，该评分包括肝性脑病、白蛋白(ALB)水平、PT、总胆红素(TBiL)和腹水程度等指标，由3位有经验的临床医师共同确定总得分。最低为3分，得分5～6分为A级，>6～9分为B级，≥9分及以上为C级。同时，采用酶联免疫吸附(ELISA)法测定HBV标志物，采用荧光定量PCR法检测HBV DNA载量，并采用腹部及腹水超声、肝脏瞬时弹性成像检查患者的肝、胆、脾。

表1 3组患者治疗疗效比较 (n=100)

2.2 3组患者治疗前后Child-Pugh评分、HBV DNA载量等指标比较

治疗前，3组Child-Pugh评分、HBV DNA载量和ALB水平比较，差异无统计学意义；治疗后，3组患者Child-Pugh评分、HBV DNA载量低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，ALB水平高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；且治疗后A组患者的HBV DNA载量明显低于B组和C组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 3组患者治疗前后肝、肾功能指标比较

治疗后，3组患者的ALT、AST和TBiL水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；3组BUN和Cr水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后A组患者的ALT、AST和TBiL水平明显低于B组和C组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3和表4。

经随访，A组患者的并发症发生率和死亡率(7.00%、3.00%)低于B组(16.00%、5.00%)和C组(19.00%、9.00%)，A组生存率(46.33%)高于B组(32.15%)和C组(21.62%)，差异有统计学意义(P<0.05)；3组患者的原发性肝癌发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

2.4 3组患者治疗期间不良反应发生情况比较

1.3.3肝、肾功能指标 3组患者分别于治疗前和治疗260周后采集空腹12 h后(清晨)静脉血，以3 000 r·min-1离心5 min，取上清液。使用日立-7180全自动生化分析仪检测肝功能指标[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和TBiL]，并采用速尿法和酶法检测患者肾功能指标[血尿素氮(BUN)和血清肌酐(Cr)]。

2.5 3组患者并发症发生率及预后情况比较

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表2 3组治疗前后Child-Pugh评分、HBV DNA载量和ALB水平比较

表3 3组治疗前后肝功能指标比较

表4 3组治疗前后肾功能指标比较

3 讨论

乙肝肝硬化的发生是慢性乙肝反复发作、久治不愈的结果，属于晚期阶段[8]。如何阻止或延缓肝脏疾病进展，改善和降低肝功能失代偿和原发性肝癌的发生一直是被关注的热点。根据有无并发症将乙型肝炎肝硬化分为代偿期和失代偿期。失代偿期肝硬化患者可以出现食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等其他严重并发症[9]。并发症的出现与肝硬化患者预后和死亡风险密切相关。目前相关指南均已明确活动性HBV复制是肝损害和疾病进展的主要驱动因素[10]。

表5 3组患者治疗期间不良反应情况比较 (n=100)

表6 3组患者预后情况比较 (n=100)

有效的抗病毒治疗可长期抑制HBV复制，改善肝功能并使其长期处于代偿状态，使肝纤维化、肝硬化得以逆转，阻止肝脏功能失代偿和肝癌发生[11]。目前临床使用较为广泛的抗病毒药物为干扰素和核苷类药物，其中核苷类药物如拉米夫定、阿德福韦酯等已被研究证实具有较强的抑制HBV复制的作用，并能延缓慢性乙肝疾病的进展和肝癌的发生，已广泛用于慢性乙肝的抗病毒治疗[12]。但由于拉米夫定单药治疗有较高的耐药发生率，易出现停药后反弹，其单独用药已不作为失代偿期肝硬化的一线治疗[13]。最新的慢性乙肝防治指南指出对失代偿期乙肝肝硬化可选择联合抗病毒治疗，且大量临床研究证明[14-15]，持续完全的病毒学应答可改善患者的肝脏组织学及预后，降低肝细胞癌和失代偿期肝硬化并发症的发生概率。因此，核苷类抗病毒药物的联合应用以及长期治疗方案对于延缓病情进展、提高患者治疗疗效和生存率至关重要。

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本研究通过对不同Child-Pugh评分分级的乙肝肝硬化患者实施拉米夫定及阿德福韦酯长期用药治疗，结果显示，A组患者的治疗总有效率(89.00%)高于B组(78.00%)和C组(72.00%)，与邢晶等[16]的研究报告中阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙肝肝硬化的总有效率(80%)较接近；同时3组患者的Child-Pugh评分、HBV DNA载量、ALT、AST和TBiL水平均低于治疗前，ALB水平高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。结果表明，不同Child-Pugh分级的乙肝肝硬化患者经拉米夫定和阿德福韦酯治疗260周后，患者体内乙肝病毒得到明显抑制，肝功能得到明显改善，同时对患者肾功能的影响较小。本研究所用的拉米夫定和阿德福韦酯均属于核苷类似物抗病毒药物，能作用于乙肝病毒的逆转录过程，替代天然底物形式合成于HBV DNA 负链中，终止其分子的继续合成、延伸，进而抑制HBV的持续复制而发挥抗病毒作用[17-18]。患者体内HBV复制得到抑制，其HBV DNA载量得以降低，减少了肝细胞损伤与坏死，延缓并抑制了肝硬化病情的进展，故使3组患者的肝功能得以改善[19]。但由于拉米夫定使用一段时间后具有一定的耐药性，而阿德福韦酯药效持续时间较长且与拉米夫定无交叉耐药性，通常可与拉米夫定联合使用。本研究通过在拉米夫定耐药后加用阿德福韦酯进行联合治疗，不仅能协同发挥抗病毒作用，还能有效避免耐药现象的产生，有助于增强临床治疗疗效[20]。本研究结果还显示，治疗后A组患者的HBV DNA载量、ALT、AST和TBiL水平均明显低于B组和C组，且A组的治疗总有效率更高，表明A组患者获得了更好的疗效，分析其原因主要与A组患者均为代偿期肝硬化、病情程度相比B组和C组更轻有关。大量研究表明[21-22]，代偿期肝硬化—般属于Child-Pugh A级，而失代偿期肝硬化则属于Child-Pugh B～C级，乙肝肝硬化进入失代偿期往往具有较高的并发症发生率，临床治疗难度较大，预后不佳。本研究结果显示，A组患者的并发症发生率和死亡率低于B组和C组，A组生存率高于B组和C组，差异有统计学意义(P<0.05)，可见A组代偿期肝硬化患者相对于B组和C组病情较轻，经长期抗病毒治疗后可获得更好的疗效及预后。

临床研究表明[23-24]，阿德福韦酯可对人体的肾小管功能造成一定的损害，在用药早期可出现低磷血症，长期用药后其发病率增加。本研究结果显示，3组BUN和Cr水平比较，差异无统计学意义，3组不良反应发生率比较，差异无统计学意义，且3组患者的低磷血症发生率为2%～3%，与赖玺杰等[25]研究结果一致。临床上用药时应注意定期监测患者的肾功能情况，及时进行用药调整或采取针对性纠正措施，防止肾脏出现严重损伤。

综上所述，拉米夫定、阿德福韦酯长期治疗不同Child-Pugh分级乙肝肝硬化患者，可改善患者的肝功能，并发症发生率和死亡率较低，对患者肾功能影响较小，具有较好的临床治疗疗效。